Laser induced thermotherapy of multiple actinic keratosis

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Актинический кератоз (АК; син.: солнечный кератоз) представляет собой локальную пролиферацию атипичных кератиноцитов, возникающую при длительном воздействии ультрафиолетового излучения, которая клинически представлена очагами гиперкератоза на открытых участках кожи. Актуальность и медико-социальная важность изучения проблемы АК обусловлена его выраженной тенденцией к трансформации в плоскоклеточный рак кожи [1].

Заболевание чаще возникает у представителей европеоидной расы с I–II фототипом кожи по Фитцпатрику, наиболее склонных к солнечным ожогам [2]. АК преимущественно страдают люди в возрасте старше 60 лет. Однако развитие туризма в странах с высоким ультрафиолетовым индексом, повсеместная популяризация естественного и искусственного загара и почти повсеместное увеличение общей продолжительности жизни ведут к нарастанию развития АК в более молодом возрасте [3].

Как известно, очаги АК не только подвергаются озлокачествлению, но и могут длительно существовать без клинической динамики или даже спонтанно регрессировать [4]. По данным литературы, частота трансформации АК в плоскоклеточный рак кожи варьирует от 0,1 до 20%, а при множественных очагах поражения риск развития рака достигает 80% [5]. АК может трансформироваться в рак даже на раннем сроке болезни [6, 7]. Риск озлокачествления выше при ассоциации АК с раком внутренних органов, при наличии которого частота АК также существенно возрастает [8–10]. Представленные данные указывают на необходимость поиска эффективного метода лечения этого предракового дерматоза.

В настоящее время в терапии АК используются методы, направленные как на очаг поражения (один или несколько), так и на очаг поражения с окружающим его «опухолевым полем», что более предпочтительно с учётом ближайших и отдалённых результатов [11, 12]. Лечение включает деструктивные хирургические (кюретаж), физические (криотерапия жидким азотом, электрокоагуляция), а также менее травмирующие топические методы, в том числе аппликации 5-фторурациловой мази, 5% геля диклофенак с 2% гиалуроновой кислотой, топических ретиноидов, наружного модификатора иммунного ответа имиквимода и др. Однако, по данным литературы, эффективность топических средств невысока и не превышает 50% [13]. В связи с этим в лечении АК в последнее время активно используются малоинвазивные иммуномодулирующие, исключающие ионизирующее излучение лазерные технологии, в том числе фотодинамическая терапия и лазериндуцированная термотерапия (ЛИТТ).

Методы широко используются в мировой практике практически во всех областях медицины (пульмонология, эндокринология, гинекология, нейрохирургия и др.) для лечения опухолей различного генеза [14–17]. Во многих странах мира с середины ХХ века их применяют в лечении различных эпителиальных злокачественных новообразований кожи, в том числе различных форм солитарной и множественной базалиомы [18–22], болезни Боуэна [23], а также предраковых заболеваний кожи, включая АК [24]. Высокая клиническая эффективность фотодинамической терапии сопровождается минимальной частотой рецидивов при вполне удовлетворительной переносимости процедуры; кроме того, метод обеспечивает приемлемые косметические результаты [25, 26]. В отделении дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского на протяжении 25 лет фотодинамическая терапия успешно применяется в лечении таких заболеваний, как базалиома (солитарная, множественная, синдром Горлина–Гольца) [27, 28], саркома Капоши (идиопатический и иммуносупрессивный тип) [29], солитарный и множественный АК [30].

ЛИТТ, основанная на избирательной гибели атипичных кератиноцитов при максимальном сохранении здоровых клеток эпидермиса в результате локального прогрева тканей до 42,5–44℃ (гипертермия) путём лазерного излучения инфракрасного спектра с длиной волны 800–1300 нм, также успешно использовалась нами в лечении базалиомы [31], пятнистых и нодулярных очагов идиопатического и иммуносупрессивного типов саркомы Капоши [32], а также солитарного АК [33]. Однако лечение множественных очагов АК методом ЛИТТ ранее не проводилось.

Приступая к ЛИТТ при множественном АК, мы принимали во внимание мнение ряда авторов о том, что групповое расположение очагов АК, перемежающихся участками видимо здоровой кожи, не исключает субклинического поражения этих участков. Таким образом, очаг поражения характеризуется сосуществованием клинических и субклинические проявлений АК, формирующих «поля канцеризации» [34, 35]. По мнению ряда авторов, «поле канцеризации» (син.: опухолевое поле) представляет собой окружающую очаг опухолевой активности ткань с накопленными генетическими и эпигенетическими изменениями.

В связи с этим лечение опухолей, в том числе кожи, проводится с соблюдением правила абластики ― методом «полевой терапии», которая, помимо удаления ткани в пределах визуально определяемого очага, предполагает также захват 1–1,5 см видимо здоровой кожи [36, 37]. Правило абластики следует использовать в лечении как единичных, так и множественных очагов АК, поскольку окружающая очаг видимо здоровая кожа может содержать невизуализируемые на данном этапе генетически детерминированные изменения, со временем реализующиеся в АК [38, 39].

Основываясь на результатах опубликованных нами ранее исследований эффективности фотодинамической терапии при множественных очагах АК [30], в которых каждый очаг расценивался как вероятно злокачественный, и облучение его проводилось с учётом правила абластики с захватом до 1,5 см видимо неизменённой кожи, мы применили данный принцип и в отношении ЛИТТ множественных очагов АК.

Ниже приводим клиническое наблюдение эффективности ЛИТТ при множественном АК у пациентки с быстрым прогрессированием заболевания и отягощённым онкологическим анамнезом.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

О пациенте

Больная Г., 72 года, поступила в отделение дерматовенерологии с жалобами на высыпания в области лица, развивавшиеся постепенно на протяжении последних двух лет, причём в последние полгода количество очагов поражения резко увеличилось, а их поверхность стала неровной (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациентка Г., 72 года, диагноз актинического кератоза, эритематозная форма: a ― округлой формы плоские эритематозные очаги на коже правой скулы и виска; b ― очаги актинического кератоза в области левого виска, скулы, в надбровной области.

Fig. 1. Patient G., 72 years old, diagnosis of actinic keratosis, erythematous form: a ― rounded flat erythematous foci on the skin of the right cheekbone and temple; b ― foci of actinic keratosis in the area of the left temple, cheekbone, in the brow region.

 

Анамнез заболевания. В подростковом и молодом возрасте часто подвергалась воздействию солнечных лучей, которое сопровождалось частыми солнечными ожогами, фотозащитными средствами никогда не пользовалась. Наследственность не отягощена. В возрасте 46 лет проведена правосторонняя мастэктомия в связи с раком молочной железы, химиотерапия не проводилась.

Локальный статус. При осмотре у пациентки установлен II фототип кожи по Фитцпатрику. Высыпания пролиферативного характера расположены на коже лица симметрично в височно-скуловых областях; представлены сгруппированными (по 4 и 6 бляшек справа и слева соответственно), округлой формы розового цвета плоскими и незначительно инфильтрированными бляшками диаметром от 0,4 до 0,7 см, поверхность которых покрыта сухими шероховатыми чешуйками и массивными корками желтовато-коричневого цвета. При их удалении обнаруживается красная растрескавшаяся поверхность кожи. Между очагами поражения видны участки здоровой кожи. В целом кожа открытых участков больной бледно-жёлтого цвета, утолщена, имеет сетчатую исчерченность в виде ромбовидных бороздок; множественные пигментные пятна равномерно светло- и тёмно-коричневой окраски диаметром от 1,2 до 1,5 см, округлой формы с нечёткими границами.

Результаты клинического и инструментального исследования

Для подтверждения диагноза проведено гистологическое исследование наиболее крупного и инфильтрированного очага поражения, остальные очаги исследовались цитологически.

При гистологическом исследовании: эпидермис с явлениями гипертрофии, выраженный гиперкератоз, паракератоз, в верхних слоях эпидермиса диспластические изменения кератиноцитов, в шиповатом слое единичные митозы. В верхних слоях дермы ― скопление бесформенного аморфного вещества, при окрашивании гематоксилином и эозином окрашивается слабобазофильно.

Заключение: Актинический кератоз, гипертрофический тип.

Цитологическое исследование с 9 очагов: обнаружены клетки плоского эпителия различной степени дисплазии.

При дерматоскопии (рис. 2) на фоне признаков солнечного эластоза отмечается сосудистая псевдосеть с множественными несфокусированными сосудами, окружающими заполненные роговыми пробками устья волосяных фолликулов (округлые очаги белого цвета), по периферии отмечаются беловато-жёлтого цвета единичные чешуйки. Изменения соответствуют эритематозной форме актинического кератоза.

 

Рис. 2. Та же пациентка: дерматоскопическое исследование очага на коже правой скулы.

Fig. 2. The same patient: dermatoscopic examination of the lesion on the skin of the right cheekbone.

 

Диагноз

На основании жалоб, данных анамнеза, клинического и инструментального исследования установлен диагноз: «Множественный актинический кератоз, представленный очагами эритематозной и кератотической формы. Старческое лентиго».

Лечение и исходы

Исходя из наличия в анамнезе рака молочной железы, свидетельствовавшего о нарушении противоопухолевого иммунитета и, таким образом, снижении способности организма больной противостоять малигнизации АК, а также в связи с множественными очагами АК нами была предпринята тактика полевой терапии с использованием метода ЛИТТ. Облучению подверглись 4 очага АК справа и 6 очагов слева в височно-скуловых областях. Сгруппированные очаги облучались одним полем с захватом 1 см видимо здоровой кожи.

В качестве источника излучения использовался полупроводниковый лазерный аппарат «ЛАМИ-Гелиос» (длина волны 1064 нм, мощность излучения на конце световода до 10 Вт, регистрационный номер 29/10020203/5212-03 от 20.05.2003, код ОКП 944420, класс IIA, Россия). Для подведения света использовали гибкие кварцевые моноволоконные световоды диаметром 0,06 см и линзовый рассеиватель диаметром линзы 0,5 см. Облучение проводилось при следующих параметрах: мощность излучения на выходе световода 2,5 Вт, время воздействия 15 мин на поле диаметром 0,5 см. Поля облучались поочерёдно, посегментно с взаимным перекрытием. Анестезия не применялась. Оценка достигаемой при воздействии лазерного излучения температуры проводилась с помощью инфракрасной камеры CEDIP.

Лечение пациентка перенесла удовлетворительно: дискомфорта, болезненности или жжения в месте облучения в процессе процедуры и после неё не отмечала. В месте воздействия определялась незначительная гиперемия, которая сохранялась на протяжении 2 ч. После сеанса ЛИТТ пациентке было рекомендовано соблюдение фоторежима: избегать пребывания на солнце в пик солнечной активности (с 10:00 до 16:00), а также использовать на регулярной основе фотозащитные средства с высокой степенью защиты от спектров УФ-А и УФ-Б для профилактики появления новых очагов АК.

Оценка ближайших результатов ЛИТТ проводилась через 3 месяца и была выполнена по следующим критериям: полный регресс (отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением отсутствия атипичных клеток при помощи цитологического или гистологического исследования); частичный регресс (уменьшение размеров очага более чем на 50% или видимое отсутствие очага поражения, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале); отсутствие эффекта (уменьшение размеров очага поражения менее чем на 50%, состояние без изменений или увеличение размеров очага поражения).

Спустя 3 месяца после лечения отмечался полный регресс актинического кератоза (рис. 3).

 

Рис. 3. Та же пациентка, результаты после 3 мес лечения методом лазериндуцированной термотерапии (a, b): все пролеченные очаги регрессировали полностью.

Fig. 3. The same patient, results after 3 months of laser-induced thermotherapy treatment (a, b): all treated foci regressed completely.

 

Отдалённые результаты оценивалась через 24 месяца после лечения: рецидив на месте излеченных очагов АК не выявлен.

Оценка косметического результата проводилась через 24 месяца, при этом учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, гипер- или гипопигментации в месте воздействия. Косметические результаты, согласно критериям R.M. Szeimies и соавт. (2002) [40], расцениваются как «отличные» при незначительной гиперемии или изменении пигментации, как «хорошие» ― при умеренной гиперемии, изменении пигментации, как «незначительные» ― при маловыраженном/умеренном рубцевании, атрофии или уплотнении, как «плохие» ― при значительном рубцевании, атрофии или уплотнении. В нашем клиническом случае при контрольном осмотре через 24 месяца косметический результат был расценён как «отличный».

Через 2 года наблюдения рецидива и новых очагов АК не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на то, что ЛИТТ в основном применяется для лечения злокачественных опухолей различного генеза, мы применили этот метод сначала в лечении cолитарных [33], а затем множественных очагов АК ― наиболее частого предракового заболевания кожи. И хотя АК может протекать длительно, без видимой динамики или же спонтанно регрессировать [1], на сегодня не вызывает сомнений необходимость терапии этого предракового дерматоза. Более того, ряд авторов указывает на важность выявления и лечения АК на самых ранних сроках его развития, когда риск трансформации АК в рак минимален [4, 6, 10]. В этой связи важно учитывать не только высокую частоту ассоциации АК с раком кожи [4, 9], но и нарастание её в 10–15 раз при множественных проявлениях АК [10]. Дополнительным критерием, свидетельствующим о целесообразности раннего лечения АК, является повышенный риск его малигнизации у лиц с отягощённым онкологическим анамнезом. При этом, как свидетельствуют результаты исследований Y.B. Lee и соавт. [8], распространённость рака кожи (как, впрочем, и онкологических заболеваний внутренних органов) у женщин из группы с АК была значительно выше, чем у мужчин.

Малоинвазивный противоопухолевый иммуномодулирующий, исключающий ионизирующее излучение метод ЛИТТ позволяет не только воздействовать непосредственно на очаг АК, но и провести лечение с учётом так называемого поля канцеризации, представляющего собой очаг поражения с окружающей его видимо здоровой кожей, характеризующейся потенциальной канцерогенной активностью. Важность лечения с учётом поля канцеризации, нацеленного не только на видимые поражения, но и на окружающую патологический очаг неизменённую кожу, подтверждается многими авторами. Так, E. Stockfleth [35] обосновывает важность воздействия противоопухолевым лечением на очаг поражения и окружающий его участок неизменённой кожи высоким риском трансформации АК в рак на обоих этих участках в связи с обнаружением одинаковых генетических изменений от ультрафиолетового воздействия в каждом из них.

Представленный случай АК у больной с раком молочной железы в анамнезе характеризовался сочетанием кератотической и эритематозной форм этой предраковой опухоли. При этом ЛИТТ с расширенной зоной воздействия на 1 см от видимых границ очагов поражения оказалась не только клинически эффективной в отношении ближайших и отдалённых результатов, но и дала отличный косметический результат при вполне удовлетворительной переносимости процедуры.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЛИТТ, основанная на нагревании опухоли в пределах опухолевого поля до 43–45ºС, индуцированном лазерным неионизирующим излучением, как неинвазивная противоопухолевая методика, проведённая с соблюдением правил абластики (полевой терапии) у больной с наличием множественных (эритематозных и кератотических) очагов АК, позволила добиться отличного косметического результата при полном регрессе новообразования с отсутствием рецидива заболевания в сроки до 2 лет.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы). Наибольший вклад распределён следующим образом: Т.Е. Сухова ― концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста, ведение пациентов в стационаре; Ю.В. Молочкова ― концепция и дизайн исследования, анализ данных, интерпретация результатов, написание текста, ведение пациентов в стационаре; А.И. Пронина ― концепция и дизайн исследования, обработка и анализ данных, написание и редактирование текста, ведение пациентов в стационаре.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. T.E. Sukhova ― research concept and design, data analysis, text writing, patient management in hospital; Yu.V. Molochkova ― research concept and design, data analysis, interpretation of results, text writing, patient management in hospital; A.I. Pronina ― research concept and design, data processing and analysis, writing and editing text, management of patients in the hospital.

Patients permission. The patient voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in depersonalized form in the journal “Russian journal of skin and venereal diseases”.

About the authors

Tatiana Evgenievna Sukhova

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: tats64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3559-3614
SPIN-code: 4539-7210

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor, Senior Research Associate

Russian Federation, Moscow

Yulia Vladimirovna Molochkova

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: yulia.molochkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9021-6494
SPIN-code: 2051-0250

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Anna Igorevna Pronina

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: aipronina.md@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3299-7402
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files