EXPERIENCE OF THE LONG-TERM USE OF ANTICYTOKINE THERAPY IN PSORIASIS

Full Text

Повышение эффективности лечения и восстановление качества жизни пациентов, страдающих среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, - значимые направления современной дерматологии [1, 2]. В 2014 г. специалистами ВОЗ принята резолюция, призывающая к многосторонним усилиям, направленным на повышение внимания врачей к проблеме псориаза и борьбе с этим заболеванием [3]. Псориаз - иммунозависимое заболевание, в иммунопатогенезе которого центральное место занимают Т-хелперы 1-го порядка (Th1), Т-хелперы 17-го порядка (Th17) и провоспалительные интерлейкины. Под влиянием интерлейкинов (IL)-12 и IL-23 происходит дифференцировка «наивных» лимфоцитов в Th1 и Th17. Позже Th1 и Th17-лимфоциты мигрируют в кожу, вызывая синтез Th1-лимфоцитами фактора некроза опухоли α (ФНОα) и интерферона γ (ИФНγ), а Th17-лимфоцитами - IL-17А, IL-17F и др. В дальнейшем кератиноциты начинают синтезировать собственные цитокины [4]. ФНОα, являясь ведущим в каскаде цитокиновых реакций, запускает синтез других провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, ИФНγ, макрофагально-гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), трансформирующего ростового фактора (TGF). ФНОα активирует экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1). Это приводит к пролиферации эндотелиальных клеток, усилению сосудистой проницаемости и миграции лимфоцитов к очагу поражения [5]. Появление в конце XX века биологических препаратов открыло новые возможности в лечении и контроле над течением болезни у больных, страдающих среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза [6, 7]. Выделяют несколько групп антицитокиновых препаратов: блокаторы ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокаторы IL-12 IL-23 (устекинумаб), блокаторы IL-17А (секукинумаб) [2]. Одним из наиболее изученных препаратов группы блокаторов ФНОα является инфликсимаб, представляющий собой химерные гибридные моноклональные IG1 антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Инфликсимаб, связываясь с растворимым и трансмембранным ФНОα, инактивирует его [8-10]. Терапевтический эффект инфликсимаба при лечении псориаза связан с апоптозом активированных Т-лимфоцитов и кератиноцитов кожи, снижением экспрессии ICAM-1 и других молекул адгезии, и как следствие, уменьшением воспаления и ангиогенеза [8]. Несмотря на все большую популярность антицитокиновых препаратов, в литературе встречаются публикации, в которых описаны неудачи в лечении при выборе данной терапии [10-12]. Среди основных причин недостаточного ответа на проводимую биологическую терапию называют генетические особенности пациента (полиморфизм кодирующих цитокины генов) и иммуногенность препаратов [6, 10]. Вероятно, возможна ситуация, когда при блокировании одного цитокина происходит гиперактивация иммунной системы другими провоспалительными цитокинами [10, 13-15]. Неудачи при использовании биологической терапии также могут быть вызваны низкой концентрацией препарата перед следующей вводимой дозой. Поэтому доза инфликсимаба не должна быть ниже 5 мг/кг массы тела, а промежуток между инъекциями должен соответствовать схеме назначения препарата [6, 16, 17]. Ключевой детерминантой иммуногенности препарата является его молекулярная структура. Первые синтезированные терапевтические антитела были мышиные и поэтому обладали высокой иммуногенностью. После того как были созданы химерные антитела, иммуногенность этих препаратов уменьшилась. Однако и они индуцируют выработку человеческих антихимерных антител, которые могут ослабить действие препаратов и ускорить их выведение [6]. Добавление метотрексата к терапии инфликсимабом ингибирует развитие противолекарственных антител, которые ассоциируются с развитием низкого терапевтического ответа [16, 17]. Комбинированное назначение метотрексата и инфликсимаба повышает эффективность лечения [1, 18]. В связи с генетической неоднородностью псориаза сложно прогнозировать, насколько эффективной окажется терапия биологическими препаратами. В то же время поскольку инфликсимаб не подвергается метаболизму в печени системой цитохрома Р450, генетический полиморфизм изоферментов р450 не имеет особого значения при лечении препаратом инфликсимаб [19]. Изучение генома человека показало, что генотип в положении 676 в 6-м экзоне гена TNF-Rll может быть ответственен за различный клинический ответ на инфликсимаб, а генотип TNF-Rll 676 T/T гена является маркером положительного эффекта применяемой терапии. Протеомные исследования кожи больных псориазом выявили, что достаточный клинический ответ от проводимой терапии препаратом инфликсимабом ассоциируется с белками кальгранулином А (S100А8) и глутатион-S-трансферазой Р. Ослабленный ответ на терапию инфликсимабом связан с кератинами (кератин типа II цитоскелетный 5, кератин типа II цитоскелетный 80), гистоном Н1.3, ядерным белком, формирующим нуклеосомы, и ДНК-хеликазой-2 [10]. Выраженный клинический эффект от лечения препаратом инфликсимаб ассоциируется с более высоким уровнем цитокинов ФНОα, IL-6, IL-17, IL-31, IL-4 в сравнении с пациентами с недостаточным эффектом от проводимой терапии [20]. С 2006 г. на базе ГБУЗ Астраханской области «Областной кожно-венерологический диспансер» (ГБУЗ АО ОКВД) функционирует центр антицитокиновой терапии. На протяжении 11 лет несколько больных регулярно получают системную терапию биологическими препаратами. Мы приводим опыт длительного применения биологической терапии при псориазе. Приводим наше наблюдение Б о л ь н а я Т., 39 лет, не замужем, работает экономистом. Состоит на диспансерном учете ГБУЗ АО ОКВД с диагнозом «псориаз распространенный; псориатический артрит, сопутствующий; хронический гастрит; одноузловой нетоксический зоб 1-й степени; миопия средней степени тяжести». Больна псориазом с 12 лет. Дерматоз манифестировал распространенными высыпаниями с вовлечением кожи волосистой части головы, туловища, конечностей с внесезонным течением и рецидивами до 3-4 раз в год. С 1997 г. заболевание приняло тяжелое течение, трансформировалось в эритродермию. Тогда же появились первые признаки псориатического артрита. На протяжении последующих 10 лет систематически лечилась в стационарах дерматологического и ревматологического профиля. Помимо традиционной терапии дезинтоксикационными, десенсибилизирующими, антигистаминными, седативными средствами, с 1999 по 2006 г. получала метотрексат в дозе 7,5 мг 1 раз в неделю. В 2006 г. после приема метотрексата в дозе 20 мг развилась острая аллергическая реакция, в связи с чем препарат был отменен. Летом 2006 г. состояние резко ухудшилось. В связи с тяжелым протеканием дерматоза был назначен преднизолон в дозе 120 мг/сут с дальнейшим снижением до поддерживающей дозировки 20 мг/сут. В сентябре 2006 г. больную направили на стационарное лечение в ГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава» (ГУ «ЦНИКВИ Росздрава») с диагнозом «псориатическая эритродермия; псориатическая артропатия». Во время госпитализации получала ПУВА-терапию, которая затем была отменена в связи с патологией щитовидной железы. В отделении клинической дерматологии ГУ «ЦНИКВИ Росздрава» была рекомендована антицитокиновая терапия препаратом инфликсимаб. С января 2007 г. системную терапию инфликсимабом проводили по схеме 0-2-4-8 и далее каждые 8 нед согласно медицинской инструкции препарата. Дозу инфликсимаба назначали из расчета 5 мг/кг массы тела. Индекс PASI на момент назначения антицитокиновой терапии составлял 66,8. Инфликсимаб вводят внутривенно капельно со скоростью не более 2 мл/мин в течение не менее 2 ч. Для внутривенного введения препарата используют инфузионную систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром. Пациентка регулярно проходит обследование в должном объеме согласно действующим методическим рекомендациям. За это время показатели общеклинических и биохимических исследований сохраняются в пределах референсных значений. Дважды в год пациентку обследует фтизиатр, проводится УЗИ внутренних органов, томография органов грудной клетки. Начало системной биологической терапии инфликсимабом сопровождалось получением достаточного клинического ответа. В течение 8 лет регистрировалось стабильное течение заболевания. За это время дерматоз приобрел более мягкое течение, быстро трансформировался из эритродермической формы в папулезную. Приостановилось дальнейшее поражение суставов. Пациентку перестали беспокоить артралгии и отечность суставов. В 2014 г. было отмечено нарастание симптоматики: стало увеличиваться количество папул, появилась склонность к слиянию в бляшки, начали отмечаться боли в суставах. Снижение клинического ответа на проводимую терапию было расценено как формирующийся феномен «ускользания». Однако назначение метотрексата, рекомендованного в данной ситуации, не представлялось возможным в связи с имеющейся аллергической реакцией в анамнезе. Больную направили в ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России (ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава РФ) для определения тактики дальнейшего ведения. С 08 по 26 сентября 2014 г. находилась на лечении в отделении клинической дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, где был назначен курс ацитретина в дозе 25 мг в сутки через день. После проведенной терапии состояние больной улучшилось. Была выписана с рекомендациями постепенного снижения дозы ацитретина до полной его отмены. В результате сочетанной терапии инфликсимабом и ацитретином было получено возобновление клинического ответа на проводимую терапию. К моменту написания статьи длительность системной биологической терапии инфликсимабом больной составила 10 лет. У пациентки отсутствуют признаки дальнейшего поражения суставов, наблюдаются единичные контрактуры межфаланговых суставов (рис. 1), сформировавшиеся в период, предшествовавший антицитокиновой терапии. Протекание дерматоза стабильное. На коже туловища, конечностей отмечаются лентикулярные округлые уплощенные папулы от бледно-розового до розового цвета в умеренном количестве со слабовыраженным шелушением серебристо-белого цвета, на поверхности некоторых из них (рис. 2). Тенденции к росту папул и слиянию их в бляшки не отмечается. Индекс PASI состав-ляет 12,2. Показатели клинических и биохимических исследований в пределах референсных значений. Вероятно, в данном случае мы имеем дело с первичной генетической чувствительностью пациентки к антицитокиновой терапии блокаторами ФНОα. Это подтверждает хороший клинический ответ на начало терапии. Описанный случай клинического наблюдения интересен длительным (около 10 лет) периодом достаточного реагирования на биологический препарат без дополнительного подключения к терапии метотрексата и возобновлением достаточного клинического ответа после курса назначения ацитретина. В перспективе использование доступных маркеров эффективности предстоящей терапии биологическими препаратами позволит прогнозировать клинический ответ у каждого отдельного пациента. Разработка альтернативных методик сочетанного лечения, применяемых в случаях «ускользания» эффекта, сможет обеспечить дальнейшую индивидуализацию антицитокиновой терапии у пациентов.

About the authors

Violetta A. Kovtunova

Astrakhan State Medical University

Email: violetta_kovtunova@mail.ru
MD, PhD, Associate Professor of the Department of Dermatovenereology Astrakhan State Medical University. Astrakhan, 414000, Russian Federation. Astrakhan, 414000, Russian Federation

V. V Dumchenko

Astrakhan State Medical University; Regional Center of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Astrakhan, 414000, Russian Federation; Astrakhan, 414000, Russian Federation

E. G Bakhmutova

Astrakhan State Medical University; Regional Center of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Astrakhan, 414000, Russian Federation; Astrakhan, 414000, Russian Federation

T. A Tkachenko

Regional Center of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Astrakhan, 414000, Russian Federation

E. Yu Yanchevskaya

Astrakhan State Medical University

Astrakhan, 414000, Russian Federation

O. A Mesnyankina

Astrakhan State Medical University

Astrakhan, 414000, Russian Federation

References

Supplementary files