Treatment of chronic spontaneous urticaria with high doses of antihistamines

Full Text

Крапивница - группа заболеваний, основным клиническим симптомом которых служат преходящие ур- тикарные высыпания, характеризующиеся кожным зудом (иногда жжением) и ограниченным отеком кожи, гиперемией, возникающими на любом участке кожи с полным разрешением в период до 24 ч. По данным исследований [1], крапивница наблюдалась хотя бы однократно на протяжении жизни у 15-25% населения, из них хроническая форма заболевания отмечена у 25% пациентов. Эпизоды крапивницы, персистирующие более 6 нед, свидетельствуют о хронической форме, у 50% взрослых пациентов наряду с крапивницей присутствует ангиоотек [2]. Характерная локализация ангиоотеков обусловлена количеством тучных клеток и толщиной дермы. Так, в связи с тонким слоем дермы (0,3 мм), ангиоотеки часто возникают периорбитально [3, 4]. Также возможно появление отеков на слизистых оболочках различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и др.) [5]. Хроническая крапивница (ХК) встречается значительно реже острой, имеет затяжное течение, симптомы заболевания могут наблюдаться в течение нескольких месяцев и даже лет [6]. Данная патология встречается преимущественно у пациентов трудоспособного возраста, что обусловливает высокую обращаемость пациентов с крапивницей к специалистам различного профиля [7-9]. Согласно современным международным рекомендациям по диагностике и лечению ХК, различают спонтанную и физическую формы заболевания. В свою очередь, хроническая спонтанная крапивница (ХСК) может быть идиопатической (без выявленной причины) и с известной причиной [10, 11]. У 30-50% пациентов ХСК имеет аутоиммунную этиологию. Развитие аутоиммунной формы ХСК связано с накоплением у больных анафилактогенных аутоантител к высокоаффинному IgE-рецептору и к самой молекуле иммуноглобулина класса Е (IgE) [12-14]. Данная форма заболевания была впервые описана английским дерматологом M. Greaves в 1993 г. [15]. Аутоиммунная форма ХСК подтверждается положительной волдырной реакцией при проведении внутрикожного теста с аутологичной сывороткой больного (ТАС). Основные клинические симптомы крапивницы - уртикарные элементы, сопровождающиеся кожным зудом, способны индуцировать у больных чувство неудовлетворенности и страха, вызывают нарушение сна и оказывают неблагоприятное влияние на трудоспособность пациентов [16]. ХК вызывает значительное снижение качества жизни у больных вследствие выраженного зуда, косметических проблем и длительного течения заболевания [17]. При ХК снижение качества жизни наблюдается в той же степени, что и при ишемической болезни сердца тяжелого течения и включает нарушение сна, социальную изоляцию, изменение эмоциональных реакций, трудности в повседневной жизни [18]. Лечение ХСК часто представляет значительные трудности, учитывая отсутствие ясного понимания причин и патогенеза заболевания, нередко тяжелое течение и недостаточную эффективность и безопасность существующих методов лечения. В настоящее время существует ряд лекарственных средств для системного лечения крапивницы с хорошей доказательной базой, включая антигистаминные (блокаторы Н1- и Н2-рецепторов гистамина), иммуносупрессивные (в первую очередь, циклоспорин и глюкокортикостероиды) препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и моноклональные антитела, направленные против IgE. С помощью опросников, используемых для оценки качества жизни больных кожными заболеваниями, таких как русскоязычная версия итальянского опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) [19, 20], русифицированная версия анкеты-опросника «The Dermatology Life Quality Index» (DLQI) [21], дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) [22] было выявлено, что крапивница затрагивает практически все сферы деятельности пациентов, такие как физическую, финансовую, психологическую и социальную. Для оценки контроля над заболеванием применяется новый индекс Urticaria Control Test (UCT) [23]. По клиническому течению выделяют легкую, среднюю и тяжелую степени течения ХСК. Для оценки тяжести заболевания применяется специальная шкала Urticaria Activity Score (UAS7) [24], суть которой заключается в балльной оценке тяжести заболевания в зависимости от выраженности основных клинических симптомов заболевания - количества уртикарных элементов и степени интенсивности кожного зуда. Базовыми препаратами для лечения ХСК являются антигистаминные препараты (АГП) - антагонисты или блокаторы Н1-рецепторов II поколения, что патогенетически обосновано и доказано результатами многих клинических исследований. АГП были открыты и охарактеризованы D. Bovet и A. Staub [25], за что в 1957 г. D. Bovet был удостоен Нобелевской премии. Во всех случаях крапивницы следует начинать терапию с неседативных АГП II поколения, обладающих высокой селективностью по отношению к гистамино- вым рецепторам и не влияющим на другие рецепторы - холинергические и мускариновые. У них отсутствует эффект тахифилаксии, и они практически не проникают через гематоэнцефалический барьер; данные препараты рекомендованы больным ХСК в качестве базисного лечения на длительный период терапии [26]. Их назначение приводит к уменьшению зуда, длительности существования высыпаний и улучшению качества жизни пациентов. В 2001 г. был получен левовращающий оптический изомер цетиризина - левоцетиризин [27, 28]. Левоцети- ризин является активным энантиомером цетиризина, и, по данным литературы [29], при блокаде гистаминовых Н1-рецепторов обладает в 2 раза более высоким сродством к ним по сравнению с предшественником. Однако несмотря на то, что блокаторы гистамино- вых Н1-рецепторов являются препаратами 1-й линии терапии ХСК, их эффективность наблюдается только у 45-77% больных [30]. Увеличение стандартной терапевтической дозы АГП II поколения в 2-4 раза для лечения ХСК рекомендовано стандартами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergology and Clinical Immunology - EAACI) [31]. Но следует также помнить, что в условиях отечественной медицины увеличение дозировки АГП выше указанной в инструкции от производителя осуществляется "off label“. Следовательно, при необходимости назначения данной терапии требуется информированное согласие, подписанное пациентом, запись в медицинской документации на основании заключения консилиума, подтверждающего наличие показаний для такого вида терапии. Таким образом, проблема оптимизации базисной терапии ХСК с учетом длительности заболевания, степени тяжести, а также наличия у назначаемых препаратов побочных эффектов остается актуальной и требует дальнейшего изучения. Цель нашего исследования - оптимизация лечения ХСК АГП II поколения левоцетиризином в стандартных и высоких суточных дозировках (вплоть до 4-кратных) на основании изучения клинико-аллергологиче- % Рис. 1. Распределение больных по полу и возрасту. Возраст, годы | Мужчины Q Женщины на стандартные на высокие на терапию дозировки дозировки |ТАС~ Щ ТАС + Рис. 3. Анализ эффективности левоцетиризина в стандартных и высоких дозировках. ской характеристики и иммунологического контроля. Материал и методы Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с 2013 по 2016 г находились 60 больных (46 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 18 до 73 лет (медиана возраста 41,6 года) с подтвержденным клиническим диагнозом ХСК, давших информированное согласие на участие в исследовании. Распределение больных по полу и возрасту представлено на рис. 1. Критериями включения являлись: продолжительность крапивницы более 6 нед, персистирующее течение ХСК с клиническими проявлениями не менее 3 раз в неделю, неэффективность ранее проводимой терапии, а также отсутствие лечения системными глюкокортикостероидами на протяжении последнего месяца. 40,00- Критерии исключения: индуцированная крапивница, изолированные отеки Квинке, уртикарный васкулит, эпизоды крапивницы менее 3 раз в неделю, прием системных р<0,001 X Губы (22 из 37) --------- ■-------- 59,46% Веки (22 из 37) -------- ■-------- 59,46% Кисти (20 из 37) --------- ■-------- 54,05% Стопы (16 из 37) -------- ■--------- 40,54% Гортань (7 из 37) ----- ■-------- 18,92% Язык (7 из 37) ----- ■-------- 18,92% I I I I I I I ► 10 20 30 40 50 60 70 % Рис. 2. Распределение больных по локализации ангиоотеков. 30.00з с; с; 5 20,00- <[ 10.00- 0- 100,00- 25,00p<0,001 X. X p<0,001 20,00- 80,00- 1 15,00- vo CO ю 57 10,00- 60,00- i 40,00- 5,000- UCT после 4 нед терапии ДИКЖ до лечения ДИКЖ после 4 нед терапии ист до начала терапии 100,00 ^ 80,00- _г о см О g 60,00- CU-Q20L через 4 нед Динамика ДИКЖ Рис. 5. Улучшение качества жизни (ДИКЖ) у больных хронической спонтанной крапивницей после 4 нед терапии левоцетири- зином. глюкокортикостероидов на протяжении последнего месяца, наличие у пациентов сопутствующей соматической патологии в стадии обострения, онкологические заболевания, алкоголизм, наркомания, психические расстройства, отказ от участия в исследовании, беременность, лактация. Методы исследования: 1) клинико-анамнестическое тестирование (сбор анамнеза, оценка жалоб, определение тяжести крапивницы (UAS7), качества жизни (CU-Q2oL, ДИКЖ), контроля над симптомами крапивницы (UCT); 2) лабораторное исследование; 3) проведение ТАО Исследование проводили в течение 1 мес, оно включало в себя диагностический период и 5 консультаций каждую неделю. Перед первым визитом (за 3-5 дней), в диагностический период, больным отменяли всю ранее проводимую терапию. Первый визит включал в себя постановку диагноза, оценку тяжести заболевания, качества жизни, контроля над заболеванием, проведение ТАС, забор крови на биомаркеры и назначение стандартной терапии - 5 мг левоцетиризи- на в сутки. На второй и последующих консультациях также оценивали все выше перечисленные параметры, проводили оценку эффективности терапии и, при необходимости, ее коррекцию. Для диагностики аутоиммунной формы ХСК пациенту проводили ТАС по методике M. Greaves [32]. Обязательным условием постановки пробы являлось наличие клинических проявлений болезни у больного на момент тестирования. р<0,001 X X 40,00- Динамика UCT Рис. 7. Динамика контроля над симптомами крапивницы (UCT). Результаты Из распределения больных по локализации ангиоотеков видно, что наиболее часто встречающиеся локализации - область лица, кистей и стоп (рис. 2). По результатам ТАС, аутоиммунная форма ХСК (ТАС+) была выявлена у 27 (45%) пациентов, отрицательным ТАС (ТАС-) оказался у 33 (55%). У больных с ТАС- лечение левоцетиризином в стандартных дозировках оказалось статистически значимо эффективнее, чем у больных с ТАС+ (рис. 3). Следовательно, больным с ТАС+ требуются более высокие дозировки АГП. У больных с ТАС+ чаще отмечалось отсутствие ответа на АГП (левоцетиризин как в стандартных, так и высоких дозировках), чем у пациентов с ТАС-. Рис. 8. Аутоиммунная форма ХСК средней тяжести. Клинический пример. Рис. 10. Положительный внутрикожный тест с аутологичной сывороткой у пациентки. Клинический пример. Рис. 9. Аутоиммунная форма ХСК средней тяжести. Клинический пример. У всех больных ХСК (как ТАС+, так и ТАС-) на фоне лечения левоцетиризином отмечается статистически значимое снижение тяжести болезни (UAS7) при сравнении значений UAS7 после 1-й и 4-й недели лечения левоцетиризином (р < 0,001) (рис. 4). У всех больных ХСК (как ТАС+, так и ТАС-) на фоне лечения левоцетиризином отмечается статистически значимое улучшение качества жизни (ДИКЖ, CU-Q2oL) через 4 нед после начала лечения левоцети- ризином (р < 0,001) (рис. 5, 6). Также после 4 нед терапии левоцетиризином значительно повысился уровень контроля над симптомами крапивницы (р < 0,001) (рис. 7). Приводим наше наблюдение больной хронической крапивницей Больная Б., 58 лет, ХСК средней тяжести, аутоиммунная форма (рис. 8-10). Сопутствующие заболевания: железодефицитная анемия, аутоиммунный тиреоидит. Положительный ТАС. Изменения в лабораторных показателях: пониженные показатели гемоглобина (110 г/л), гематокри- та (34%), железа сыворотки крови (9,3 мкмоль/л), повышение концентрации антител к тиреоидной пероксидазе (195,7 МЕ/мл). Клинического эффекта от терапии удалось добиться, увеличив дозировку левоцетиризина до 20 мг/сут (4 таблетки). Обсуждение Таким образом, АГП II поколения являются высокоэффективными и безопасными средствами для терапии ХСК. Их применение в стандартных или высоких дневных дозах позволяет контролировать большинство случаев заболевания и избавляет врача от необходимости назначать менее исследованные и менее безопасные препараты. При выборе дозировки АГП в качестве базисной терапии ХСК необходимо учитывать степень тяжести заболевания и форму крапивницы. На основании полученных данных были сформированы оптимизированные подходы к лечению больных ХСК с учетом формы и степени тяжести заболевания. Стандартные дозировки левоцетиризина клинически более эффективны у больных с ТАС- (33,3%), чем у больных с ТАС+ (22%), что позволяет считать ТАС+ одним из показаний, наряду с тяжестью клинической картины, к назначению более высоких доз АГП II поколения при аутоиммунной форме ХСК. Оптимально назначенные дифференцированные дозировки АГП II поколения на примере левоцетиризина, с учетом индивидуальных показателей ТАС и тяжести клинической картины крапивницы в равной степени приводят к снижению клинической тяжести и улучшению качества жизни больных ХСК. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Olga A. Kosoukhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: dr.kosoukhova@gmail.com
postgraduate student of Department of Dermatology and Venereology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 119991, Moscow, Russian Federation

N. G Kochergin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Research Center 119991, Moscow, Russian Federation

P. V Kolkhir

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Research Center 119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files