THERAPEUTIC STRATEGY IN PATIENTS WITH STEROID-SENSITIVE DERMATOSES

Full Text

В наружном лечении многих кожных заболеваний на протяжении более полувека с успехом применяются глюкокортикоидные препараты. Эффективность глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения доказана многолетней клинической практикой, многочисленными контролируемыми исследованиями и соответствует доказательным стандартам высокой степени надежности (рекомендаций уровня А—В). Наибольший опыт использования этих лекарств накоплен при лечении аллергических и воспалительных заболеваний кожи. Эта группа заболеваний, включающая различные по своей природе острые и хронические дерматозы, получила название стероидчувствительные дерматозы. Их характеризует высокая популяционная частота, длительное, часто рецидивирующее течение, генетическая предрасположенность, иммунозависимый механизм развития, выраженные косметические проблемы, отсутствие специфической терапии, значительное снижение качества жизни. Среди всех перечисленных критериев наиболее важным и основополагающим для назначения наружных ГКС является иммунозависимый патогенез хронических воспалительных дерматозов. К этим заболеваниям в первую очередь относят атопический дерматит (АД), экзему, псориаз, красный плоский лишай, красную волчанку, липоидный некробиоз, гнездную алопецию и другие [1]. Большая востребованность топических ГКС объясняется прежде всего тем, что до настоящего времени им не существует терапевтической альтернативы по скорости наступления и выраженности (активности) противовоспалительного действия. Благодаря высокой эффективности они незаменимы в лечении многих кожных патологий, от банальных дерматитов до угрожающих жизни буллезных дерматозов. Уникальность кожи, как органа состоит в том, что она доступна к применению разнообразных лекарственных средств и при их прямом нанесении на кожный покров удается достаточно быстро получить выраженный терапевтический ответ. Создание высокой концентрации кортикостероида в зоне воспаления оказывает мощное супрессивное воздействие на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей, при этом, практически не оказывая системных эффектов на иммунную и другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов. Именно поэтому местное лечение играет важную, а порой и приоритетную роль в купировании симптомов воспаления и зуда [2, 3]. Наружные ГКС, выступая в роли мощного патогенетического воздействия, позволяют быстро редуцировать воспалительные изменения кожи, значительно снизить или устранить субъективные симптомы дерматозов (зуд, жжение). Улучшение в кожном статусе, несомненно положительно сказывается на психоэмоциональном состоянии пациентов, восстановлении трудоспособности и повседневной активности. Востребованность топических ГКС во многом связана и с их высокой эстетической привлекательностью, что определяется основой препарата. Они быстро впитываются кожей, не оставляют следов на одежде и белье, не имеют неприятного запаха, не окрашивают кожу и не требуют применения повязок, что выгодно отличает их от классических наружных средств. Пациент ожидает от наружного лечения быстрого облегчения воспалительных и субъективных симптомов заболевания, сокращения сроков течения заболевания, но при этом удобного и приятного терапевтического воздействия, не ограничивающего его социальную и профессиональную активность и, как следствие этого, существенного улучшения качества жизни. Наличие различных лекарственных форм наружных стероидов, удобный режим дозирования 1—2 раза в день обеспечивает рациональность и комфортность терапии пациентов на любом этапе воспалительного процесса. В совокупности эти факторы определяют высокую комплаентность и приверженность пациентов при выборе топических ГКС для лечения, как острых, так и хронических воспалительных дерматозов [3—5]. Активное клиническое использование наружных ГКС объясняется их высокой противовоспалительной, противоаллергической, иммуносупрессивной активностью, а также сосудосуживающим, противозудным и антипролиферативным эффектом. Эти действия реализуются в коже посредством [5—7]: • уменьшения синтеза медиаторов воспаления — продуктов арахидонового каскада (простагландины, лейкотриены и др.); • торможения миграции лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов в очаг воспаления и подавление их функций; • снижения количества антигенпрезентирующих и тучных клеток; • подавления синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1—ИЛ-6, ИЛ-11—ИЛ-13, ИЛ-16—ИЛ-18, ФНОα), ряда хемокинов и молекул адгезии; • снижения активности гиалуронидазы и лизосомальных ферментов, приводящих к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и выраженности отека; • активации гистаминазы и снижение содержания гистамина в очаге воспаления; • угнетения активности систем естественных вазодилататоров: гистамина, брадикинина, окиси азота; • ингибирования синтеза мукополисахаридов, нуклеиновых кислот и протеаз. Активность топических стероидов определяется химическим строением молекулы ГКС, концентрацией стероида в препарате, составом его основы (лекарственной формой препарата), проницаемостью кожи, прежде всего определяемой толщиной рогового слоя, биодоступностью стероида, что, в свою очередь, связано с его липофильностью, коэффициентом распределения в коже. Эффективность и продолжительность лечебного действия ГКС зависит и от быстроты связывания молекулы препарата с цитозольными рецепторами клеток кожи и скорости диссоциации комплекса ГКС-рецептор, т.е. длительностью нахождения на рецепторе. Последнее обстоятельство приводит к продолжительному синтезу противовоспалительных белков и ингибированию медиаторов воспаления [3—7]. Силу противовоспалительного действия определяют несколько факторов. Во-первых активность, т. е. способность связываться и активировать ГКС-рецептор, находящийся на мембране клетки. Повышению активности способствуют, например, введение двойной связи между С1 и С2 стероидного кольца, добавление галогенов (фтор/хлор) в позиции 6 и/или 9, добавление метильной группы, этерификация по С17. Во-вторых, концентрация стероида в месте воспаления — способность топического ГКС проникать в кожу, которая определяется [7—9]: • липофильностью (с ее увеличением повышается способность проникновения стероидов через фосфолипидные слои эпидермиса в дерму; липофильность зависит от степени этерификации, чем выше этерификация, тем соответственно быстрее препарат поступит в очаг воспаления и тем сильнее и пролонгированнее будет его действие); • лекарственной основой (степень проникновения максимальна при использовании мазей, и значительно меньше — в форме крема и геля и минимальна в виде лосьона и шампуня); • состоянием рогового слоя эпидермиса (правильное увлажнение рогового слоя в несколько раз увеличивает проницаемость кожи для местных ГКС); • способом нанесения (под окклюзию или без нее). Кроме того, морфологические особенности кожи на различных ее участках (лицо, туловище, подошвы) во многом предопределяют лечебный эффект на тот или иной наружно наносимый препарат. При назначении местных ГКС обязательно следует учитывать стадию патологического процесса и характер кожных высыпаний, а также продолжительность курсовой терапии и силу действующего вещества [1—4]. В настоящее время известно более 40 наименований различных топических ГКС, представленных разными классами и поколениями. Такое обилие сходных лекарственных средств создает для практического врача определенные трудности выбора в конкретной клинической ситуации. Решению этой проблемы во многом способствует классификация топических ГКС, разделяющая их на группы в зависимости от силы противовоспалительного действия. Существует американская классификация [3], разделяющая наружные ГКС по активности на 7 классов по нисходящему принципу от самых активных до самых слабых: 1-я — сверхактивные, 2-я — высокоактивные, 3-я — высоко-среднеактивные, 4-я — среднеактивные, 5-я — низко-среднеактивные, 6-я — умеренно активные, 7-я — низкоактивные. Согласно американской классификации мометозона фуроат в виде лосьона относится к 5-му классу, крема к 4-му классу, а в виде мази уже ко 2-му классу, бетаметазона дипропионат в форме крема принадлежит к 3-му классу, а в форме мази ко 2-му классу. В Российской федерации наибольшее распространение получила Европейская классификация J.Miller и D.Munro [6] подразделяющая топические ГКС на 4 группы: слабые, средней силы, сильные и очень сильные (см. таблицу). В настоящее время сильные топические ГКС рекомендованы ведущими специалистами в России и за рубежом в качестве препаратов выбора при лечении стероидочувствительных дерматозов благодаря их высокой эффективности и комплаентности при адекватном использовании. Одним из таких препаратов является бетаметазона дипропионат 0,05% (Бетлибен®, "Ядран", Хорватия). Бетаметазон относится к фторированным ГКС длительного действия. Сила и продолжительность действия препарата обеспечивается не только за счет фторирования, сколько за счет тройного метилирования и высокой степени этерификации (две эфирные цепочки, в отличие от бетаметазона валерата, имеющего одну эфирную цепочку). Известно, что сами по себе стероидные эфиры имеют невысокое сродство с рецепторами, но присутствие в коже эстераз, которые расщепляют эфирные связи, приводит к активизации стероида в месте действия. Попадая в дерму, препарат под влиянием содержащихся в ней эстераз подвергается диэтерификации с образованием конечных продуктов, обладающих высоким сродством к стероидным рецепторам. Таким образом, бетаметазона дипропионат, являясь диэфиром, имеет высокую липофильность, а, следовательно — быстро и глубоко проникает в очаг воспаления, что обеспечивает быстрое проявление терапевтической эффективности и длительность действия препарата. Необходимо отметить, что процесс биоактивизации бетаметазона в воспаленной кожи происходит значительно быстрее, чем в нормальной. Таким образом, чем ярче и выраженнее осровопалительные явления при том или ином дерматозе, тем более быстрое и мощное воздействие оказывает бетаметазон [2, 8—10]. Что касается фармакокинетики бетаметазона, то, как показано проведенными исследованиями [8, 9], в системный кровоток абсорбируется только 5% от количества, нанесенного на кожу препарата. Адсорбированный бетаметазон метаболизируется в печени путем гидролиза и окисления и выводится через почки. Препарат связывается с белками плазмы в количестве 64%. Период полувыведения составляет 6,5 ч. Менее 5% концентрации препарата в сыворотке выводится с мочой в неизмененном виде. На Российском рынке появился новый препарат 0,05% бетаметазона дипропионата — Бетлибен® ("Ядран", Хорватия), который представлен в двух формах: крема и мази, что существенно облегчает выбор врача-дерматовенеролога при назначении стероидной терапии в зависимости от активности патологического процесса. Крем предназначен для купирования островоспалительной симптоматики, в том числе и при проявлениях мокнутия. Назначения крема также показано на участки с тонкой кожей (например, лицо) на любой стадии воспалительного процесса. Использование мази наиболее целесообразно при хроническом воспалении кожи, а также на область ладоней и подошв. Эффективность бетаметазона дипропионата была доказана рядом клинических исследований. Так, на кафедре дерматовенерологии Московского факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ было проведено исследование по изучению эффективности и безопасности бетаметазона дипропионата у детей с различными воспалительными дерматозами. Было пролечено 40 пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, из них 20 больных АД, 10 — экземой, 10 — псориазом. Терапию проводили амбулаторно. Она включала 3 курса лечения по 14 дней с последующим двухнедельным перерывом. Препарат назначали 1—2 раза в сутки (в зависимости от степени тяжести заболевания) на пораженные участки кожи в составе комплексной терапии аллергодерматозов и псориаза (антигистаминные, десенсибилизирующие препараты, смягчающие средства). Оценивали выраженность клинических симптомов по соответствующим шкалам: SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis), EASI (Eczema Area and Severity Index) и PASI (Psoriasis Area and Severity Index) до, во время и после окончания терапии. С целью изучения безопасности препарата оценивали лабораторные показатели (общий анализ крови, биохимия крови, анализ мочи на 17-кетостероиды). Оценку лабораторных показателей проводили до начала исследования в конце 2-, 8- и 12-й недели терапии. Сами больные (их родители) вели "дневник пациента", в котором отражали субъективные и объективные изменения своего состояния (чаще различные местные реакции). Клиническое выздоровление выявлено у 20 (50%) больных (6 — псориазом, 5 — экземой, 9 — АД), значительное улучшение у 13 (32,5%) больных (3 — псориазом, 4 — экземой, 6 — АД), улучшение у 6 (15%) больных (1 — псориазом, 1 — экземой, 4 — АД). И лишь у одного больного АД лечение препаратом не дало клинически значимого эффекта. Переносимость препаратов у всех пациентов была хорошая, нежелательных эффектов не выявлено, что было подтверждено данными лабораторных исследований. Таким образом, авторы делают вывод о том, что бетаметазона дипропионат является высокоэффективным и безопасным средством, показанным для лечения детей со стероидочувствительными дерматозами [11]. В другом многоцентровом исследовании, проведенном на базе различных медицинских учреждений РФ (основная база на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова), оценивали терапевтическую эффективность и безопасность бетаметазона дипропионата у 104 больных обоего пола в возрасте от 16 до 61 года, из них 72 с легкими и среднетяжелыми формами заболевания АД, 32 с экземой кистей. Тяжесть клинических симптомов оценивали по шкалам ДИСШ (экзема), SCORAD (АД), оценку качества жизни проводили по опроснику ДИКЖ. Также были оценены функциональные показатели кожи: трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ), уровень салоотделения и гидратации эпидермиса. Всем пациентам был назначен бетаметазона дипропионат со средствами базового ухода по следующей схеме: 2 раза в сутки 14 дней, далее по интермитирующей схеме 2 раза в неделю до полного исчезновения клинических симптомов, но не более 6 мес. После проведенной терапии отмечено снижение показателей по ДИСШ (с 16 до 0,5), SCORAD (с 33,1 в начале терапии до 6), а также повышение уровня качества жизни, связанного с регрессом высыпаний. Что касается показателей уровня гидратации и салоотделения, то, как подчеркивают авторы [12], данные показатели хоть и увеличились (у пациентов с экземой несколько больше, чем у больных АД), но не достигли нормальных значений, характерных для людей со здоровой кожей. ТЭПВ снизилась, однако не достигла нормальных пределов, характерных для пациентов со здоровой кожей. Все пациенты переносили лечение хорошо, только у 2 больных в начале лечения отмечалось чувство стянутости и зуда, что впрочем, не потребовало отмены препарата. У 3 пациентов из-за нарушения режима лечения используемая терапия оказалась неэффективной. И.Я. Эртнеева и соавт. [13] оценивали результаты монотерапии препаратом бетаметазона дипропионатом у больных АД. В исследовании, проводимом в течение 8 нед, приняли участие 63 пациента (42 мужчины и 21 женщина), средний возраст больных составил 23,46 ± 5,6 года. У 24 больных отмечено легкое течение заболевания, у 36 — АД средней степени тяжести, у 3 — тяжелая форма АД. Оценку клинических симптомов проводили по шкале SCORAD. У 12 больных помимо динамики клинических симптомов определяли в сыворотке крови концентрацию IgE, у 13 больных показатели ИЛ-5, ИЛ-13. Бетаметазона дипропионат назначали на пораженные участки кожи в островоспалительном периоде 2 раза в сутки, в подостровоспалительной стадии 1 раз в сутки. Лечение назначали сроком от 1 до 4 нед в зависимости от выраженности клинических симптомов (эритемы, мокнутия, шелушения, лихенификации и зуда). После проведенной терапии практически у всех пациентов отмечен регресс симптомов воспаления и зуда по показателями SCORAD. Клиническое выздоровление наблюдали у 22 (34,9%) пациентов (с легкой и среднетяжелой формой заболевания), значительное улучшение — у 23 (36,5%) (с легкой и среднетяжелой формой заболевания), улучшение — у 15 (23,8%) больных (с тяжелой и среднетяжелой формой АД). У 1 больного АД назначенная терапия не дала значимого клинического эффекта. Что касается иммунологических показателей, авторы отмечают, что у 5 из 7 больных с исходно повышенным IgE и у 6 из 8 больных, у которых было отмечено повышение ИЛ-5, ИЛ-13, после проведенной терапии эти показатели нормализовались. В качестве иллюстрации приводим результаты собственного клинического наблюдения эффективности бетаметазона дипропионата (Бетлибен) у больного с обострением варикозной экземы (см. рисунок). Таким образом, изучение клинико-фармакологических свойств различных форм бетаметазона дипропионата для наружного применения показало его высокую терапевтическую эффективность, хорошую переносимость, отсутствие побочных эффектов и комплаентность. Препарат Бетлибен расширяет линейку наружных ГКС в арсенале врача-дерматолога и возможности выбора терапии стероидочувствительных дерматозов, в том числе и в педиатрической практике.

About the authors

Olga Yurievna Olisova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: olisovaolga@mail.ru
Moscow, Russia

Tat'jana Alekseevna Belousova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: belka-1147@mail.ru
Moscow, Russia

Marija Vladimirovna Goryachkina

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files