Morphofunctional changes in the skin in topical tacrolimus therapy of localized psoriasis

Full Text

Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого арсенала средств и методов лечения, этот дерматоз занимает одно из первых мест среди заболеваний кожи. Являясь "болезнью-космополитом", он не уступает позиций во всех странах мира, встречается у людей всех национальностей и рас независимо от пола, возраста, а также климатических и социально-экономических условий. До сих пор не сложилось однозначного представления об этиологии и патогенезе этого дерматоза. В последние годы большое внимание уделяется иммунологической и генетической концепциям развития псориаза. Выявлены нарушения иммунной регуляции кожи, обусловленные взаимодействием многих генов как друг с другом, так и с окружающей средой, которые способствуют активации кератино-цитов, лимфоцитов, макрофагов и резидентных клеток дермы. Это приводит к выработке ими медиаторов иммунного ответа и воспаления, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулирующих развитие характерных для псориаза воспалительных изменений в коже [1-4]. Цель терапии псориаза - достижение клинической ремиссии процесса с уменьшением активности воспаления, нормализацией процессов кера-тинизации и исчезновением инфильтрации кожи. При проведении комплексной терапии псориаза с распространенными высыпаниями назначают фотохимиотерапию, цитостатические, иммуносупрес-сивные средства, системные ретиноиды, а также наружное медикаментозное лечение. У 65-75% больных высыпания при псориазе имеют ограниченный характер, и в таких случаях возможно проведение амбулаторного лечения с использованием топических средств [5-7]. К числу современных препаратов для местного лечения относятся такие иммуносупрессивные средства, как такролимус и пимекролимус из группы ма-кралактамов, которые, по мнению ряда иностранных ученых, могут открыть новую эру в лечении псориаза [8-10]. В соответствии с представлением об иммунопа-тогенетической сущности псориаза применение этих препаратов оправданно. Макралактам, являясь ингибитором Т-лимфоцитов (ингибирует интерлейкин-2 и интерферон-у), показал высокую эффективность при воспалительных болезнях кожи, включая псориаз [11, 12]. Изначально такролимус применяли системно для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов, с целью предотвращения отторжения трансплантата. Однако вскоре отметили, что такро-лимус вызывал улучшение течения фоновых дерматозов у пациентов, которые получали его в связи с трансплантацией. Таким образом, открытие такро-лимуса привело к лучшему пониманию патогенеза ряда кожных заболеваний, в частности атопического дерматита [13]. В дальнейшем появились сообщения о местном применении такролимуса, помимо атопического дерматита, при других заболеваниях, и на сегодняшний день сфера применения данного препарата в дерматологии продолжает расширяться. Иммуномодулирующий эффект такролимуса связан с тем, что данный препарат воздействует на пути сигнальной трансдукции и ингибирует транскрипцию генов. Точнее говоря, такролимус является пролекарством, которое, проникая в Т-клетки и связываясь с иммунофилинами, формирует комплекс, конкурентно связывающийся с кальмодули-ном и ингибирующий его. Это приводит к невозможности активации фосфатазы кальцинейрина, что предотвращает дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-клеток (Nuclear factor of activated T-cells - NF-АТ) и, таким образом, возможность проникновения NF-АТ в ядро, вызывая ингибирование транскрипции генов. Результатом этого является пониженный Т-клеточный ответ на антигены [14]. Помимо этого, такролимус обладает широким спектром иммуномодулирующего действия при различных заболеваниях кожи за счет связывания с поверхностными клеточными глюкокортикоидны-ми рецепторами и ингибирования адгезии тучных клеток, супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, снижения экспрессии молекулы адгезии - 1 и Е-селектина при повреждениях сосудов, а также угнетения экспрессии рецептора IL-8 и FcsRI на клетках Лангер-ганса [15]. Несмотря на относительно большую молекулярную массу (822 Д), показатель абсорбции такроли-муса при его нанесении на неповрежденную кожу составляет 3,1; 4,9 и 6,8 нг/ч на 1 см2 для мази с кон -центрацией активного вещества 0,03; 0,1 и 0,3% соответственно [9, 16]. Вызывает интерес тот факт, что абсорбция та-кролимуса не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу -40 нг/ч на 1 см2. Таким образом, в ходе местной терапии кожа пациента будет абсорбировать все меньшие количества такролимуса по мере его выздоровления. Подобная способность к саморегуляции является большим преимуществом такролиму-са, так как уменьшает риск развития нежелательных лекарственных реакций в течение курса лечения [12, 17]. По данным зарубежной литературы, при наружном применении такролимуса у взрослых и детей каких-либо токсических эффектов не отмечено [18, 19]. Цель исследования - изучение характера и степени влияния местного применения мази такролиму-са на динамику морфофункциональных изменений в коже у больных с ограниченными формами псориаза с помощью неинвазивных методов диагностики. Материалы и методы Исследование включало следующие этапы: 1-й этап - рандомизация больных в зависимости от возраста, распространенности кожного процесса (площадь поражения не превышала 15%), клинической формы (у всех пациентов диагностирована вульгарная форма псориаза), стадии заболевания (у всех пациентов на момент обследования диагностирована стационарная стадия заболевания). 2-й этап - клинико-лабораторное обследование больных каждые 2 нед на фоне лечения, в том числе с применением неинвазивных методов диагностики (лазерная конфокальная микроскопия, лазерная допплеровская флоуметрия). 3-й этап - установление длительности ремиссии у пациентов основной группы. Под нашим наблюдением находились 30 больных обоего пола в возрасте от 21 года до 60 лет с верифицированным диагнозом вульгарный псориаз в стационарной или регрессирующей стадии, ограниченной формы, с площадью поражения кожных покровов до 40%. Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 15 лет. В основном высыпания были представлены единичными бляшками с преимущественной локализацией в области верхних конечностей и носили симметричный характер. В зависимости от метода лечения больные были разделены на 2 группы: основную (n = 15) и контрольную (n = 15). В качестве фоновой терапии в обеих группах использовали минимальное медикаментозное воздействие (витамины, гепатопротекторы, антигистаминные, седативные препараты). Наружно в основной группе применяли 0,1% мазь такролимуса, в контрольной группе - комбинированный препарат салициловой кислоты и глюкокортикостероида. Длительность терапии составляла в среднем 4-5 нед. По окончании терапии пациентам основной группы с целью удлинения периода ремиссии рекомендовали применение 0,1% мази такролимуса 1-2 раза в неделю в течение 1 мес. Эффективность терапии оценивали с помощью клинических критериев (индекс PASI) до лечения и по окончании терапии. Дополнительно с целью подтверждения безопасности и эффективности местного применения такролимуса при ограниченных формах псориаза применяли лазерную конфокальную микроскопию и лазерную допплеровскую флоуметрию кожи больных. Результаты и обсуждение У всех больных основной группы, получавших в качестве местной терапии 0,1% мазь такролимуса, эффект был положительным: у 8 (53,3%) пациентов наблюдалось клиническое выздоровление, у 4 (26,7%) - значительное улучшение, у 2 (13,3%) -улучшение, у 1 (6,7%) - незначительное улучшение. У всех больных основной группы переносимость терапии была хорошей, побочных эффектов не отмечено. Положительный эффект в контрольной группе (препарат салициловой кислоты и глюкокортикостероида) также наблюдался у всех пациентов: у 9 (60%) достигнуто клиническое выздоровление, у 3 (20%) - значительное улучшение, у 2 (13,3%) -улучшение, у 1 (6,7%) - незначительное улучшение. Индекс PASI в обеих группах к концу 1-й недели в среднем снизился на 50%. В дальнейшем снижение PASI было менее интенсивным, но стабильным. К концу лечения отмечено снижение индекса в среднем на 84%. 31 5tTv* - ; sjlr \V. : ■■■■■• *!(& J%. -,-гЧ^- . ' *'■ tSr ' Рис. 1. Конфокальная микроскопия. На уровне базального слоя клетки неплотно прилегают друг к другу, над верхушками сосочков ткань рыхлая, петли капилляров заметно расширены (показано стрелками). Длина волны лазера 830 нм; оптическое разрешение в центре поля in vivo по горизонтали до 2 мкм, по вертикали до 5 мкм; после сканера 500x500 мкм; глибина сканирования 300 мкм; диапазон сканирования в X-Y плоскостях 2x2 мм; частота сканирования 9 кадров в 1 с. Данные лазерной конфокальной микроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии очагов псориаза, полученные до и после лечения, также подтверждают сопоставимую эффективность местной РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 2. Конфокальная микроскопия. Восстановление зернистого слоя в структуре эпидермиса после 4 нед лечения. терапии как в основной группе, так и в группе кон -троля. В работе использовали конфокальный лазерный микроскоп Vivascope 1500 ("Lucid Inc.", США). По данным конфокальной лазерной сканирующей микроскопии у большинства пациентов с диагнозом псориаза в эпидермисе до начала лечения наблюдалась следующая картина: значительно утолщенный роговой слой эпидермиса, значительный паракератоз, микроабсцессы Мунро, отсутствие зернистого слоя, изменение структуры шиповатого слоя (утолщение цитоплазмы кератиноцитов), нарушение строения базального слоя (клетки неплотно прилегают друг к другу), единичные сосочки дермы в поле зрения, вытянутые петли заметно расширенных капилляров в дерме. В псориатических бляшках на 2-й неделе лечения у пациентов обеих групп отмечены утолщенный роговой слой эпидермиса, нормальная структура шиповатого слоя, полное восстановление строения зернистого и базального слоев эпидермиса, сохранялся незначительный паракератоз. Петли капилляров были ориентированы параллельно и перпендикулярно поверхности кожи. После 4 нед лечения по результатам патогистологического исследования кожи с помощью Vivascope 1500 у большинства пациентов отмечено восстановление нормальной структуры кожи, в том числе рогового слоя эпидермиса, отсутствовал паракератоз, однако сохранялось утолщение эпидермиса в целом и отсутствие расширенных и уд -линенных капилляров (рис. 1, 2). Исследования микродинамики в области бляшек проводили методом лазерной допплеровской флоу-метрии с использованием гелий-неонового флоуме-тра ЛАКК-01 ("Лазма", Москва) с программой для автоматизированной обработки полученных данных. По данным лазерной допплеровской флоуметрии (использованы 2 математических аппарата преобразования - Фурье и Вейвлвет) в области бляшек до лечения у всех больных выявлен атонически-за-стойный тип микроциркуляции с изменениями на Динамика показателей лазерной допплеровской флоумет-рии в области бляшек у больных псориазом (М ± m) Показатель Группа больных До лечения После лечения Преобразование Вейвлвет: AmaxM/3a x 100% Основная 11,67 ± 1,2 27,64 ± 1,1 Контрольная 27,42 ± 1,2 AmaxK/3a x 100% Основная 17,41 ± 1,3 24,42 ± 1,1 Контрольная 24,65 ± 1,3 Amax,3/3a x 100% Основная 4,46 ± 0,4 18,65 ± 1,2 Контрольная 17,89 ± 1,1 Amax^3a x 100% Основная 16,87 ± 1,5 9,43 ± 0,9 Контрольная 9,45 ± 0,9 AmаxС/Мa x 100% Основная 8,57 ± 1,4 5,47 ± 0,75 Контрольная 6,72 ± 1,1 Преобразование Фурье: ALF/a x 100% Основная 45,1 ± 2,0 49,32 ± 2,3 Контрольная 51,44 ± 2,2 AOT/a x 100% Основная 22,47 ± 2,0 18,95 ± 3,4 Контрольная 19,23 ± 2,6 AСF/a x 100% Основная 22,40 ± 3,2 16,94 ± 2,8 Контрольная 16,32 ± 2,5 AСF/М x 100% Основная 3,89 ± 0,3 2,44 ± 0,8 Контрольная 1,97 ± 0,7 32 № 3, 2013 уровне всех звеньев микроциркуляции (артериол, венул и капилляров). Нарушения выражались в снижении миогенного и нейрогенного тонуса ар-териол, стазе на уровне капилляров и застойных явлениях в венулярном звене микроциркулятор-ного русла. Показатель внутрисосудистого сопротивления превышал норму, что еще раз доказывает наличие застойных явлений в венулярном звене микроциркуляторного русла и стаза в капиллярах в области бляшек. После завершения терапии у больных и основной, и контрольной группы наблюдалась нормализация показателей лазерной допплеровской флоуме-трии, повысился изначально сниженный миогенный и нейрогенный тонус артериол, улучшился кровоток в капиллярах, уменьшилась выраженность застойных явлений в венулярном звене (см. таблицу). Длительность ремиссии у пациентов основной группы оценивали в течение 6 мес по окончании терапии. Анализ отдаленных результатов применения 0,1% мази такролимуса показал, что при рецидиве заболевания патологический процесс у пациентов носил более легкий характер, количество высыпаний уменьшилось или ограничивалось "дежурными" бляшками, незначительными гиперемией и инфильтрацией. Сроки клинической ремиссии увеличились в среднем на 1,8 мес. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что местное применение 0,1% мази такроли-муса способствует восстановлению нормальной морфологической структуры кожи больных с ограниченными формами псориаза. Результаты нашего исследования подтверждают сопоставимую эффективность местной терапии такролимусом и топическими глюкокортикостероидами. Однако кортикостероиды могут вызывать ряд нежелательных лекарственных реакций, особенно при длительном их применении, в частности атрофию кожи, стрии и телеангиэктазии, которые могут иметь необратимый характер, что нехарактерно для терапии такролимусом. Таким образом, с учетом высокой эффективности и высокого профиля безопасности такролимуса можно констатировать, что данный препарат является достойной альтернативой топическим глюкокортикостероидам в лечении ограниченных форм псориаза и его широкое внедрение в клиническую практику будет способствовать повышению эффективности лечения и качества жизни больных.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

S. B Tkachenko

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

G. M Keskin

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: aiza6284@inbox.ru

References

Supplementary files