Kaposi's sarcoma: Pathogenesis and basic therapy
- Authors: Potekaev N.S1, Panshin G.A2, Teplyuk N.P1, Arsentyev N.S1, Vertieva E.Y.1, Makhov G.I1, Sizova E.S1, Paukov V.S3, Kartashova M.G1
-
Affiliations:
- I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
- Russian Center of X-Ray Diagnosis
- M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute
- Issue: Vol 16, No 3 (2013)
- Pages: 9-13
- Section: Articles
- URL: https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/36752
- DOI: https://doi.org/10.17816/dv36752
- ID: 36752
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Саркома Капоши (СК) - мультицентрический неопластический процесс, развивающийся из эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, главным образом дермы [1]. СК была впервые описана Морицем Капоши в 1872 г. [1]. Однако и по сей день данное заболевание остается загадкой онкологии и вызывает много вопросов. У мужчин СК регистрируют значительно чаще, чем у женщин, соотношение колеблется от 1:2 до 1:3. В Европе средний возраст больных с классической формой данного заболевания составляет 50-70 лет, в США - 60-70 лет, в Африке - 30-40 лет [2, 3]. Клинические формы и особенности течения болезни достаточно подробно описаны в литературе, поэтому данная статья посвящена преимущественно патогенетическим механизмам и современным методам лечения СК. В настоящее время СК рассматривают как поли-этиологическое заболевание, триггерными факторами которого могут быть инфекция, иммуносупрессия (первичная и/или вторичная), генетическая предрасположенность. Ведущую роль в современной концепции этио-патогенеза данного заболевания отводят вирусной инфекции [4]. Долгие годы обсуждалась возможная роль инфекционных агентов, таких как цитомега-ловирус, папилломавирус, вирус гепатита В, вирус Эпштейна-Барр (EBV). Однако эти теории не подтвердились. И наконец, в 1994 г. N. Lisitsyn, M. Wing-ler, Y. Chang, E. Cesarman [4] выделили из тканей СК у пациента, умершего от СПИДа, две новые последовательности ДНК. Выявленные фрагменты продемонстрировали высокую гомологию с Herpesvirus saimiri (HVS) и EBV. Вирус получил название Kaposi's sarcoma-assiciated herpesvirus (KSHV) [4]. По современной классификации KSHV - человеческий герпесвирус 8-го типа (Human herpesvirus 8, HHV8), относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae, роду Rhadino-virus. Геном вируса содержит 86 генов, 22 из которых являются иммунорегуляторными [5]. Установлено, что KSHV продуцирует широкий спектр белковых соединений, обладающих антици-токиновой активностью, способных индуцировать пролиферацию клеток и ингибировать апоптоз. В норме антивирусная защита человеческого организма обеспечивается в основном интерферонами (IFN). Выделяют два типа интерферонов: IFN 1-го типа (IFNa, IFNP) и IFN 2-го типа (IfNy). Выработ ка IFN 1-го типа осуществляется широким спектром клеток и индуцируется непосредственно вирусным агентом. Таким образом осуществляется 1-я линия противовирусной защиты, относящаяся к системе врожденного иммунитета. IFNy является ведущим компонентом адаптивного, приобретенного иммунного ответа. KSHV продуцирует большое количество IFN-регулирующих факторов (viral IFN-regula-tory factors, vIRFs) посредством которых происходит нарушение функций системы как врожденного иммунитета, так и приобретенного [5]. Ядерный антиген, продуцируемый вирусом в латентную фазу (Ibe latency-associated nuclear antigen), обеспечивает интеграцию генома HHV8 в геном клетки-хозяина, а также изменяет функцию опухолевого супрессора белка р53. Активация вирусного G-рецептора (viral G protein-coupled receptor), имеющего высокое сродство с рецептором интерлейкина-8 (IL-8), приводит к гиперпродукции фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), стимуляции клеточной пролиферации и непосредственно к опухолевой трансформации [6]. Следующий потенциальный онкогенный белок -viral FLICE inhibitory protein. Его основной мишенью служит NF-KB-фактор, белок ответственный за транскрипцию генов иммунного ответа и клеточного цикла. Известно, что значительное увеличение экспрессии IL-6 отмечается при различных лимфопролифе-ративных заболеваниях. S. Miles и соавт. [7] доказали, что уровень IL-6 повышается при пролиферации опухолевых клеток и является аутокринным фактором роста при СК. В геноме KSHV найден ген, на 25% гомологичный ИЛ-6. Вероятнее всего, его функция заключается в усилении пролиферативного эффекта. Кроме того, KSHV экспрессирует ряд белков (vFLIP, vBcl-2, vIAP), ингибирующих апоптоз, что обеспечивает персистенцию вирусной инфекции. Точный механизм действия KSHV при СК не идентифицирован, однако роль этого вируса в патогенезе заболевания не подлежит сомнению. Так, человеческий герпесвирус 8-го типа был выявлен при всех четырех типах СК. Выделенная ДНК отличалась высоким уровнем гомологии, что свидетельствует о ее консервативности и стабильности. Согласно данным другого исследования, KSHV был найден у 52% ВИЧ-позитивных больных СК, среди 8% ВИЧ-позитивных носителей KSHV без клинических признаков СК у 6% заболевание манифестировало спустя некоторое время [8]. Вирусную ДНК обнаружили в ядрах веретеновидных клеток, 10 № 3, 2013 Рис. 1. Больная Н. Саркома Капоши. а - до лечения; б - в процессе лечения. а также в некоторых клетках сосудистого эндотелия. Однако она отсутствовала при других сосудистых и лимфопролиферативных процессах, таких как гемангиомы, лимфангиомы и ангиосаркомы. На основании полученной информации Y. Jin и соавт. [9] предложили использовать KSHV в качестве специфического маркера для ранней диагностики СК. Наличие у больных СК HHV8 является необходимым, но недостаточным условием для запуска патологического процесса. Вероятно, вирус является лишь кофактором, реализация которого осуществляется посредствам генетических особенностей конкретного организма. В настоящее время все попытки структурировать информацию, касающуюся роли генетических факторов в патогенезе СК, не увенчались успехом. Возможно, это вызвано широкой распространенностью данного заболевания среди различных этнических групп. Так, среди африканской популяции выявлена ассоциация HHV8 с HLA-A (A6801 и A4301) и HLA-DRB1*04 аллелями [10]. Итальянские исследователи [11] доказали связь СК с генотипами HLA-DRB1 и HLA-DQB1, другая группа ученых [12] - с генотипами KIR3DS1, KIR2DS1. В литературе выделяют четыре клинических типа заболевания: классический (средиземноморский), эндемический (африканский), эпидемический (СПИД-ассоциированный), иммуносупрессивный или ятро-генный (связанный с трансплантацией органов, возникающий на фоне активного лечения больных цитостатиками и иммунодепрессантами) [1]. У ряда больных, помимо типичных проявлений в виде красновато-синюшных пятен, узелков и узлов, развиваются вегетации, грануляции и веррукозные разрастания, редко - буллезные и везикулезные высыпания, располагающиеся на отечных голенях и стопах и клинически напоминающие лимфангиому [13-15]. Гистологическая картина зависит от стадии и давности заболевания. Гистологически для СК характерны два основных признака: незавершенный ангиогенез и пролиферация веретенообразных клеток. Происхождение веретенообразных клеток остается не до конца изученным. Изучение их ультраструктуры продемонстрировало характеристики эндотелиальных клеток и фибробластов [8]. Гистологически выделяют также самостоятельные ангиоматозную и фибробластическую формы СК. Существует большое количество препаратов, применяемых для лечения СК. Выбор лекарственного средства во многом зависит от формы заболевания. Так, например, препаратами выбора при СПИД-ассоциированной СК являются антиретровирусные средства, а отмена иммуносупрессивной терапии при ятрогенной СК обычно приводит к регрессу высыпаний, характерных СК [7]. В настоящее время большие надежды возлагают на действие биологических препаратов, разработанных на основе моноклональных антител. Хорошие резуль таты получены при использовании ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, сунитимаб); ингибиторов многочисленных киназ, участвующих в сигнальных системах опухолевых клеток и индуцирующих апоптоз (иматиниб, сорафениб). Существует опыт применения препаратов, блокирующих NF-kB-фактор (бортозомиб), а также антител к IL-6 [7, 16, 17]. Несмотря на положительные результаты, полученные при лечении СК биологическими препаратами, предпочтение все же отдается химио- и лучевой терапии. Лучевая терапия является наиболее широко используемым методом местной терапии, что связано с ее высокой эффективностью. Суммарная доза облучения при лечении СК составляет 30-40 Гр. В связи с редкостью заболевания, сложностью диагностики и лечения представляем два клинических наблюдения СК. Клиническое наблюдение 1 Больная Н., 63 лет, обратилась в лечебно-диагностическое отделение Университетской клинической больницы (ЛДО УКБ) №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с предположительным диагнозом красного плоского лишая, буллезной формы. При обращении в консультативное отделение жаловалась на высыпания на нижних конечностях, сопровождающиеся умеренной болезненностью. Из анамнеза заболевания известно, что в июне 2008 г. больная находилась на стационарном лечении в Институте ревматологии РАМН с диагнозом системной склеродермии, лимитированной формы, хронического течения. Получала лечение: метипред 6 мг/сут (длительно, в течение 4 лет), эндоксан 150 мг по 3 таблетки в сутки через день, апонил 100 мг по 1 таблетке 2 раза в день, изоптин 40 мг по 1 таблетке 3 раза в день, кардикет 20 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, тромбо-АСС 50 мг по 1 таблетке в сутки, омез 20 мг по 1 таблетке в день, физиотерапию - гипербарическую оксигенацию 10 процедур. Считает себя больной с 2008 г, когда впервые после длительной прогулки на коже голеней возникли единичные пете-хиальные элементы. Через 2 нед высыпания самостоятельно регрессировали. В 2010 г без видимой причины на коже голеней появились множественные папулы, узлы синюшно-красноватого цвета, сопровождающиеся умеренной болезненностью. Обратилась в Городскую клиническую больницу №1 им. Н.И. Пирогова во флебологическое консультативно-диагностическое отделение, где был поставлен диагноз лимфовенозной недостаточности нижних конечностей. Рекомендованы детралекс 500 мг по 1 таблетке 2 раза в день, венорутон 300 мг по 1 таблетке 2 раза в день (2 мес) - без эффекта. В связи с прогрессированием кожного процесса обратилась в ЛДО УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для уточнения диагноза и подбора терапии. 11 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 2. Гистологическое исследование „ 0 „ т. „ т. г г - тт т Рис. 3. Больная К. Саркома Капоши. биоптата больной Н. Заключение: саркома г Капоши, ангиоматозный тип. а - до лечения; б - в процессе лечения. Сопутствующие заболевания: системная склеродермия, лимитированная форма, хроническое течение; синдром Рейно, склеродактилия, сгибательные контрактуры мелких суставов кистей, полиартралгии, интерстициальное поражение легких, синдром Иценко - Кушинга. Status localis. Кожный процесс локализуется в области обеих голеней и представлен множественными высыпаниями (рис. 1, а): • папулы и бляшки до 5 см в диаметре, темно-сиреневого цвета, с резкими границами, округлых очертаний, полушаровидной формы, покрытые большим количеством чешуек. Поверхность их неровная, бугристая, испещрена бородавчатыми выступами с множеством углублений; • узлы синюшно-красной окраски, плотноватой консистенции, покрытые большим количеством чешуек; • пузыри с плотной покрышкой, образующие конгломераты на задней поверхности левой голени, диаметром 6-7 см. Субъективно больную беспокоила умеренная болезненность в области высыпаний. Больная была консультирована членом-корр. РАМН, проф. Н.С. Потекаевым, был поставлен предположительный клинический диагноз СК и рекомендована диагностическая биопсия. Произведена диагностическая биопсия под местной анестезией 5 мл 2% лидокаина. Результаты гистологического исследования: эпидермис несколько утолщен, выраженный гиперкератоз. Дермоэпидермальный стык разрыхлен. В верхних и средних отделах дермы отмечена пролиферация веретенообразных клеток, переплетающихся в пучки, а также пролиферация капилляров, местами окруженных фиброзной тканью. Заключение: морфологическая картина укладывается в диагноз СК ангиоматозного типа (рис. 2). В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского диагноз СК иммуносупрессивного типа на фоне Рис. 4. Гистологическое исследование биоптата больной К. Заключение: саркома Капоши, фибробластический тип. терапии системной склеродермии дополнительно подтвердили выявлением anti-HHV8 IgG в сыворотке крови. При повторной консультации проф. Н.С. Потекаевым рекомендовано проведение лечения пучком ускоренных электронов высокой энергии в условиях отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения Российского научного центра (РНЦ) рентгенорадиологии Минздрава России. После 1-го курса лечения высыпания уплостились, на месте папул наблюдались пятна розово-красной окраски. Однако сохранялись пузырные и узловатые высыпания. При очередной консультации в ЛДО УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова больной назначили мазь с ци-клофосфаном длительно. После применения мази в течение 3 мес под окклюзионную повязку наблюдалось значительное улучшение в течении кожного процесса: на месте многих узлов и пузырей наблюдались розово-красные пятна (рис. 1, б). Для прохождения 2-го курса лечения электронными лучами больную направили в отдел лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦ рентгенорадиологии. Клиническое наблюдение 2 Больная К., 67 лет, поступила в клинику с жалобами на высыпания в области левой стопы. Больна с 2009 г., когда на коже боковых поверхностей правой, а затем и левой стопы появились единичные лилово-синюшные пятна. С 2009 по 2012 г. наблюдалось медленное прогрессирование кожного процесса: появление новых пятен на медиальных поверхностях стоп и образование узлов. Самостоятельно не лечилась. В марте 2012 г. обратилась в ЛДО УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Сопутствующие заболевание - гипертоническая болезнь, II стадия. Stаtus localis. Высыпания располагаются на коже медиальных поверхностей правой и левой стоп. Представлены пятнами красновато-фиолетового цвета, папулами и бляшками лилово-синюшного цвета размером от 1 до 2 см в диаметре, с гладкой поверхностью, неправильных очертаний, с резкими границами. Кожа в области поражения уплотнена, отечна (рис. 3, а). Субъективных ощущений нет. Больная была консультирована проф. Н.С. Потекаевым, был поставлен предположительный диагноз СК и рекомендованы диагностическая биопсия, исследование сыворотки крови для выявления антител к HHV8. Произведена диагностическая биопсия под местной анестезией 5 мл 2% лидокаина. Результаты гистологического исследования: в верхней части дермы определяются хаотичные пролифераты щелевидных капилляров, скопления веретенообразных клеток, много сидерофагов, умеренная лимфоидная инфильтрация. Заключение: картина соответствует диагнозу СК (рис. 4). В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского диагноз СК дополнительно подтвердили выявлением anti-HHV8 IgG в сыворотке крови. 12 № 3, 2013 При повторной консультации проф. Н. С. Потекаева рекомендовано лечение пучком ускоренных электронов высокой энергии в условиях отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦ рентгенорадиологии. После проведения лечения пучком ускоренных электронов высокой энергии на месте папул и бляшек наблюдались красно-розовые пятна, узловатые элементы уменьшились в 2 раза (рис. 3, б). Амбулаторно больной назначили мазь с циклофосфаном под окклюзионную повязку. Интерес представленных наблюдений заключается в развитии СК у женщин, что встречается, как отмечалось выше, весьма редко, а также в том, что у одной из больных СК проявлялась не только типичными пятнистыми, узелковыми и узловатыми высыпаниями, но и буллезными эффлоресценциями. Следует отметить, что буллезная форма СК развилась на фоне вторичной иммуносупрессии (длительный прием метипреда и им-муносупрессивного препарата эндоксана).About the authors
N. S Potekaev
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
G. A Panshin
Russian Center of X-Ray Diagnosis
N. P Teplyuk
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
N. S Arsentyev
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
E. Yu Vertieva
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
Email: ivertieva@gmail.com
G. I Makhov
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
E. S Sizova
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
V. S Paukov
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute
M. G Kartashova
I.M.Setchenov First Moscow State Medical University
References
- Молочков В.А., Молочков А.В. Клиническая дерматоонкология. М.: МДВ; 2011.
- Di Lorenzo G. Update on classic Kaposi sarcoma therapy: new look at an old disease. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2008; 68(3): 242-9.
- Dal Maso L., Polesel J., Ascoli V., Zambon P., Burdoni M., Feretti S., et al. Classic Kaposi’s sarcoma in Italy. Br. J. Cancer. 2005; 92(1): 188-93.
- Chang Y., Cesarman E., Pessin M., Lee F., Culpepper J., Knowles D.M., et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science. 1994; 266 (5192): 1865-9.
- Rezaee Rahim S.A., Cunningham C., Davison A.J., Blackbourn D.J. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus immune modulation: an overview. J. General Virol. 2006; 87(7): 1781-804.
- Sullivan R., Dezube B.J., Koon H.B. Signal transduction targets in Kaposi’s sarcoma. Curr. Opin. Oncol. 2006; 18(5): 456-62.
- Sullivan R.J., Pantanowitz L., Casper C., Stebbing J., Dezube B.J. Epidemiology, pathophysiology and treatment of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus disease: Kaposi Sarcoma, primary effusion lymphoma and Multicentric Castleman disease. Clin. Infect. Dis. 2008; 47(9): 1209-15.
- Knowles D.M., Cesarman E. The Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8) in Kaposi’s sarcoma, malignant lymphoma, and other diseases. Ann. Oncol. 1997; 8(2): 123-9.
- Jin Y.T., Tsai S.T., Yan J.J. Detection of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequence in vascular lesions: a reliable diagnostic marker for Kaposi’s sarcoma. J. Clin. Pathol. 1996; 105(3): 360-3.
- Alkharsah K.R., Dedicoat M., Blasczyk R., Newton R., Schulz T.F. Influence of HLA alleles on shedding of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus in saliva in an African population. J. Infect. Dis. 2007; 195(6): 809-16.
- Guerini F. R., Agliardi C., Mansuco R., Brambilla L., Biffi R.,Ferrucci S.,Zanetta L. Association of HLA-DRB1 and HLA-DQB1 with Classic Kaposi’s Sarcoma in Mainland Italy. Cancer Genom. Proteomics. 2006; 3: 191-6.
- Guerini R., Mancuso R., Agostini S., Agliardi C., Zanzottera M., Hernis A., et al. Activating KIR/HLA complexes in classic Kaposi’s Sarcoma. Infectious Agents and Cancer. 2012; 7 (1):7-9.
- Потекаев Н.С. Дерматовенерология - синтез науки и практики. Избранные труды. М.: Медицинская книга, 2004: 341-2.
- Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. Скрипкин Ю.К., ред. М.: Медицина 1999; т.2: 554-68.
- Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология: Редкие и атипичные дерматозы. Ереван; 1989: 465-6.
- Volkow P., Zinser J.W., Correa-Rotter R. Molecularly targeted therapy for Kaposi’s sarcoma in a kidney transplant patient: case report, "what worked and what did not". BMC Nephrol. 2007; 27(8): 6.
- Stallone G., Schena A., Infante B., Di Paolo S., Loverre A. Sirolimus for Kaposi’s Sarcoma in Renal-Transplant Recipients. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (13): 1317-23.