Efficacy and safety of PUVA and UVB-311 nm in psoriasis: single-center retrospective study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Псориаз ― распространённый, генетически детерминированный иммуноопосредованный дерматоз мультифакториальной природы, характеризующийся рецидивирующим течением с частым ассоциативным поражением других органов и систем, что значительно снижает качество жизни пациентов [1]. Согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, на протяжении нескольких десятилетий одно из ведущих мест в лечении псориаза средней и тяжёлой степени течения занимает фототерапия [2, 3]. По данным ряда исследований, по своей эффективности фототерапия может быть сопоставима с современными генно-инженерными биологическими препаратами, а иногда и превосходить их [4, 5]. Тем не менее дискуссионным остаётся вопрос её безопасности, в частности ПУВА-терапии (psoralen+UVA ― псорален + ультрафиолетовые лучи группы А). Так, опубликованы противоречивые сообщения относительно канцерогенности этого метода, ввиду чего ряд авторов ставит вопрос обоснованности применения ПУВА в рамках соотношения польза/вред для пациента [6–8]. Несмотря на доказанную эффективность метода, нарастающее беспокойство по поводу его способности вызывать базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи привело к широкому распространению УФБ-терапии (ультрафиолетовые лучи группы Б), безопасной в отношении возможного канцерогенеза [9].

Цель исследования ― оценить эффективность и безопасность ПУВА и УФБ-311 нм в терапии среднетяжёлого и тяжёлого течения псориаза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Ретроспективное наблюдательное одноцентровое.

Критерии соответствия

Критерии включения. В работу были включены больные псориазом, получавшие курсы ПУВА и УФБ-311 нм в виде монотерапии. Все участники исследования были старше 18 лет и имели верифицированный диагноз «псориаз» среднетяжёлого и тяжёлого течения.

Критерии исключения. Все пациенты прошли клинико-анамнестическое и лабораторное обследование (общий и биохимический анализ крови), по результатам которых были исключены лица с противопоказаниями для назначения фототерапии.

Условия проведения

Исследование проведено на базе ФГКУ «Центральная поликлиника» в период с 2005 по 2021 г.

Описание медицинского вмешательства

Эффективность терапии оценивали по динамике клинической картины: клиническая ремиссия ― ≥95%; значительное улучшение ― 94–75%; улучшение ― 74–50%; незначительное улучшение ― 49–25%; отсутствие эффекта ― ≤24%.

Для проведения фототерапии (ПУВА 320–400 нм и УФБ-311 нм) использовали кабину UV-7001K (Waldmann, Германия). В качестве фотосенсибилизаторов при фотохимиотерапии (ПУВА) назначали Аммифурин и Оксорален внутрь после еды, запивая молоком, в дозе 0,8 мг/кг, однократно, за 2 ч до сеанса облучения. Начальная доза облучения определялась минимальной эритемной дозой и составляла 0,5–1 Дж/см² при ПУВА и 0,1–0,2 Дж/см² при УФБ-311 нм с постепенным увеличением дозы через каждые 1–2 сеанса (в зависимости от наличия фотодерматита) на 0,5 Дж/см² и на 0,1 Дж/см² соответственно. Лечение проводилось по методике четырёхразового облучения в неделю.

Этическая экспертиза

Настоящее исследование проведено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). Все участники исследования были проинформированы о продолжительности и характере исследования.

От всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании на основании этических норм Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей».

Статистический анализ

Математико-статистическая обработка полученных результатов производилась при помощи программы IBM SPSS Statistics 23.0 и Microsoft Excel 2016. Использовались описательные методы статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В период с 2005 по 2021 г. фототерапию получили 920 пациентов, из них 478 (52%) мужчин и 442 (48%) женщины в возрасте от 21 года до 68 лет. Средний возраст дебюта псориаза ― 34±5,2 года. Длительность заболевания в среднем составила 10,5±8,2 года. Семейный анамнез был отягощён у 385 (42%) больных, в то время как 535 (58%) участников исследования сообщили об отсутствии псориаза у своих родственников. Наиболее частым провоцирующим фактором развития псориаза являлись сильные стрессовые ситуации: о потере/болезни близких родственников незадолго до появления первых высыпаний сообщили 387 (42%) пациентов, о серьёзных проблемах на работе ― 125 (13,6%), о расторжении брака/ссоре с партнёром ― 177 (19,2%). В 127 (13,8%) случаях триггерным фактором послужили инфекционные заболевания, в 39 (4,2%) из них пусковым фактором стала вакцинация. У 73 (8%) больных отмечались значительные нарушения диеты (злоупотребление алкоголем, жирной пищей), ещё 31 (3%) больной связывал начало псориаза с проведёнными ранее оперативными вмешательствами или травмами. Подробная клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных до лечения

Table 1. Clinical characteristics of patients before treatment

Назначению фототерапии во всех случаях предшествовало длительное лечение различными лекарственными средствами, не оказавшими положительного эффекта или вызвавшими развитие нежелательных реакций, что стало причиной отмены терапии. Так, 199 (21,6%) пациентов ранее получали системные препараты: Неотигазон ― 94 (10,2%), метотрексат ― 105 (11,4%). Антигистаминные препараты и витаминотерапию получали 761 (82,7%) и 736 (80%) человек соответственно; 592 (64,3%) пациента применяли дезинтоксикационное средство Реамберин, 630 (68,5%) ― глюконат кальция. Во всех случаях пациентам проводилась мазевая терапия (гормональные средства, аналоги витамина D, редуцирующие средства, салициловая кислота). В среднем первые сеансы фототерапии назначались через 2,1±1,6 года от начала заболевания.

Вульгарным псориазом страдали 756 (82%) больных, каплевидным ― 36 (4%), экссудативным ― 73 (8%), инверсным ― 55 (6%). У 249 (27%) был диагностирован псориатический артрит.

Основные результаты исследования

Выбор метода фототерапии зависел от степени тяжести течения процесса. Так, при псориазе средней тяжести больным назначали УФБ-311 нм (n=473). Курс состоял из 25–35 сеансов облучения с кумулятивной дозой 35,3±5,9 Дж/см². Повторные курсы назначали исходя из оценки текущей клинической картины (при обострении), не чаще 2 раз в год. Клиническое излечение наблюдалось у 93% больных, значительное улучшение ― у 7%. Достигнутая клиническая ремиссия сохранялась в течение 361±194 дней. Всего за изученный период 149 человек получили 27 курсов терапии УФБ-311 нм, 132 ― 24 курса, 53 ― 19 курсов, 69 ― 15 курсов, 58 ― 11 курсов, 12 ― 7 курсов.

Наличие множества инфильтрированных бляшек и рефрактерное течение тяжёлого псориаза являлось показанием для проведения ПУВА-терапии (n=447). Курс состоял из 20–30 сеансов облучения с кумулятивной дозой 81,5±14,3 Дж/см². Повторные курсы назначали исходя из оценки текущей клинической картины (при обострении), не чаще 2 раз в год. Клиническое излечение наблюдалось у 98% больных, значительное улучшение ― у 2%. Всего за изученный период 14 человек получили 23 курса ПУВА, 21 ― 20 курсов, 12 ― 19 курсов, 227 ― 15 курсов, 104 ― 13 курсов, 33 ― 10 курсов, 27 ― 4 курса, 9 ― 2 курса. Достигнутая клиническая ремиссия сохранялась в течение 420±275 дней. Как правило, для сохранения клинической ремиссии требовалось не более одного курса ПУВА ежегодно. Наиболее короткий безрецидивный период длился 1 мес, максимальная ремиссия наблюдалась в течение 97 мес.

Сравнительные данные по длительности ремиссии, количеству сеансов и кумулятивной дозе облучения у больных, находившихся на лечении ПУВА и УФБ-311 нм (в среднем за один курс), представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительные данные терапии ПУВА и УФБ-311 нм (в среднем за один курс)

Table 2. Comparative data of PUVA and UVB-311 nm therapy (on average for one course)

Нежелательные явления

Побочные эффекты фототерапии отметили 395/920 больных, в основном те, кто получал ПУВА-терапию: 153 (16,6%) пациента жаловались на диспепсические явления после приёма фотосенсибилизатора. Фотодерматит наблюдался у 95 (10,3%) больных, получавших ПУВА, и у 68 (7,4%) при УФБ-311 нм. У 41% пациентов в начале лечения развились сухость кожи и зуд.

Стоит отметить, что все побочные эффекты имели кратковременный характер и проходили при соблюдении инструкции по приёму фотосенсибилизатора, корректировке дозы облучения и регулярном применении эмолентов. Из-за невозможности приёма фотосенсибилизатора 12 (1,3%) больных досрочно прекратили курс ПУВА. В остальных случаях нежелательные явления не стали причиной отмены терапии.

При мониторинге биохимических показателей крови наблюдалось заметное повышение уровня трансаминаз у больных, получавших фотосенсибилизатор и имевших хронические заболевания печени в стадии компенсации.

ОБСУЖДЕНИЕ

За 2005–2021 гг. фототерапия была проведена 920 больным, обратившимся по поводу среднетяжёлого и тяжёлого течения псориаза. Среди пациентов наблюдалось приблизительно одинаковое соотношение мужчин и женщин. УФБ-311 нм назначалась при среднетяжёлом течении процесса; при рефрактерном псориазе с инфильтрированными высыпаниями больные получали курсы ПУВА-терапии.

ПУВА-терапия продемонстрировала высокую эффективность, несмотря на имеющиеся ограничения по количеству сеансов согласно протоколу её проведения. Клиническое излечение наблюдалось в 98% случаев, значительное улучшение ― в 2%. Стоит отметить, что достигнутый эффект длился в среднем около 12 мес.

УФБ-311 нм, как правило, назначалась больным с менее тяжёлым течением псориаза и тем, у кого были выявлены противопоказания к проведению фотохимиотерапии. Такой выбор возможен благодаря более мягкому действию УФ-лучей спектра Б (311 нм) в сравнении с глубоко проникающими в кожу УФА-лучами (320–400 нм) и отсутствию необходимости перорального приёма фотосенсибилизатора. Вместе с тем УФБ-311 уступал ПУВА по эффективности: клиническое излечение наблюдалось в 93% случаев, значительное улучшение ― в 7%, а достигнутый результат сохранялся в среднем в течение нескольких месяцев.

Среди ранних побочных эффектов отмечались диспепсические явления при приёме фотосенсибилизатора и фототоксические реакции, которые носили кратковременный характер. Досрочно прекратил лечение из-за невозможности приёма фотосенсибилизатора всего 1% больных. В остальных случаях наблюдавшиеся побочные эффекты были незначительными и не являлись причиной отмены терапии.

Особый интерес и обеспокоенность учёных вызывают отдалённые побочные эффекты фототерапии. Сообщается, что риск развития немеланомного рака кожи значительно увеличивается с количеством процедур ПУВА-терапии, приводящей к необратимым нарушениям в коже [7, 8]. Однако в ходе крупного исследования, проведённого отечественными дерматологами, это утверждение было опровергнуто. Так, у 90 больных, получивших от 474 до 880 процедур ПУВА с общей дозой 2067–3195 Дж/см², не обнаружено признаков рака кожи или предраковых заболеваний. Кроме того, вне зависимости от полученной суммарной дозы облучения ПУВА все появившиеся дистрофические изменения кожи (дискомплектация мальпигиева слоя, очаговая атрофия эпидермиса, склероз дермы, разрежение эластического каркаса и т.д.) не обнаруживались после перерыва в лечении на 2–3 года [10–12].

Безусловно, благодаря усилиям быстро развивающейся фармацевтической промышленности пальму первенства в лечении псориаза среднетяжёлого и тяжёлого течения в настоящее время крепко удерживают современные генно-инженерные биологические препараты. Вместе с тем, до сих пор не накоплены убедительные данные по их безопасности. Напротив, есть публикации о развитии серьёзных инфекций, туберкулёза и онкологических заболеваний, в том числе лимфомы, на фоне их приёма [13, 14].

Стоит отметить, что ПУВА-терапия, появившись в арсенале врачей в 1970-е годы, изначально также была воспринята дерматологическим сообществом как революция в лечении псориаза, однако опубликованные в последующем немногочисленные сообщения о её канцерогенном эффекте значительно снизили популярность этого высокоэффективного метода. На наш взгляд, во избежание возможного развития рака кожи необходимо строго соблюдать правила проведения ПУВА-терапии, а также рекомендовать пациентам избегать чрезмерной инсоляции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в нашей работе было продемонстрировано, что ПУВА-терапия и УФБ-311 нм обладают высоким профилем эффективности и безопасности в лечении больных среднетяжёлым и тяжёлым псориазом. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования по усовершенствованию методики проведения фототерапии для более быстрого достижения длительно сохраняющейся клинической ремиссии, что позволит вернуть фототерапии свои лидирующие позиции в лечении псориаза, повысив доверие врачей и комплаентность пациентов, что значительно улучшит качество их жизни.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли равноценный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. Research was carried out at the expense of the author’s team.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Olga S. Yazkova

Email: olesha230808@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9644-4778

MD, Cand. Sci. (Med.)

Ekaterina M. Anpilogova

Author for correspondence.
Email: truelass@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9478-5838
SPIN-code: 8499-0506
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files