Clinical symptoms of the effectiveness of combination therapy for onychomycosis of dermatomycete etiology

Full Text

Проблема контроля эффективности лечения онихомикозов – одна из актуальных в практике врача-дерматолога. В настоящее время существует широкий спектр лекарственных препаратов как для наружной, так и системной терапии поражения ногтей грибковой этиологии. Сложность выбора метода терапии зависит отчасти от многообразия лекарственных препаратов и их форм, представленных на фармакологическом рынке, а также от частоты рецидивов заболевания.

Онихомикоз (греч.: onyx, onychos – ноготь, mykes – гриб) – инфекционное поражение ногтевой пластины грибковой этиологии. Основными возбудителями заболевания среди дерматомицетов являются Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, среди недерматофитных грибов – Aspergillus, Alternaria, Fusarium, Acremonium, Scopulariopsis, Scytalidium, среди дрожжей – Candida albicans [1].

Дерматомицеты выявляются в 90% случаев онихомикоза стоп и в 50% случаев онихомикоза кистей [2], при этом до 76,9–91,3% случаев онихомикоза стоп приходится именно на долю дерматомицетов рода Trichophyton [3]. Из представителей рода Trichophyton spp. патогенное влияние по отношению к структурам ногтя оказывают T. rubrum, T. mentagrophytes var. interdigitale, T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes var. gypseum, T. verrucosum [4].

Дерматомицеты способны синтезировать несколько типов литических ферментов, оказывающих повреждающее действие на структуры ногтя, – это щелочные сериновые протеиназы, щелочные фосфатазы, эстеразы и лейциновая ариламинидаза [5]. Установлено, что ферментативная активность дерматофитов в целом выше, чем у других грибов. Однако ногтевая пластина является довольно прочным барьером по отношению к патогенным грибам и не служит оптимальной средой для их обитания. Более подходящим местом для паразитирования грибов является область сочленения ногтевой пластины и ногтевого ложа [6]. Систематическое травмирование ногтя и окружающих его структур, например плохо подогнанной обувью, приводит к внедрению возбудителя в подногтевое пространство, и становится тем самым одним из предрасполагающих факторов к развитию заболевания. После попадания возбудителя в подногтевое пространство происходит его заражение и инициируется рост колонии гриба. На примере дерматомицетного онихомикоза отмечено прикрепление конидий к поверхности ногтевой пластины и их прорастание в течение первых 6 ч, образование мицелия и роста колонии через 48 ч и начало инвазии гриба после 72 ч [7, 8]. Рост инвазии гриба может идти как по направлению роста ногтя, так и против него.

На внедрение гриба ногтевое ложе отвечает ускоренной пролиферацией клеток, что клинически представляется утолщением ногтевой пластины, и, напротив, вовлечение в патологический процесс матрикса ногтя приводит к его дистрофическим изменениям.

Таким образом, на основании патогенеза заболевания были предложены классификации онихомикоза по П.Н. Кашкину, А.М. Ариевичу и Н.Д. Шеклакову (1952–1976) с выделением нормотрофического, гипертрофического и онихолитического типов поражения ногтевых пластин и по N. Zaias (1972) с выделением дистальной (дистально-латеральной), поверхностной, проксимальной и тотальной форм заболевания [8].

Понимание патогенеза онихомикоза является одним из важных составляющих в дальнейшем подходе к выбору терапии. На сегодняшний день существует множество методов, направленных на борьбу с онихомикозами – это как системные и топические фармацевтические противогрибковые препараты, так и аппаратные процедуры.

С целью достижения удовлетворительного клинического эффекта и снижения рецидивов заболевания противогрибковые препараты должны обладать высокой проникающей способностью по отношению к тканям ногтя. Однако применение лишь топических средств не обеспечивает столь глубокого проникновения в структуры ногтя, а системные антимикотики недостаточно проникают в дерматофитомы, содержащие мицелий грибов [8, 9]. Помимо всего прочего, препараты для системной терапии онихомикоза обладают лишь фунгистатическим действием, тем самым не обеспечивают полноценной элиминации возбудителя.

В настоящее время основными пероральными противогрибковыми препаратами для лечения онихомикозов являются тербинафин и итраконазол. Тербинафин может применяться не только для эрадикации дерматомицетов, но и грибов недерматомицетной этиологии, и даже Candida [10]. Рекомендуемая доза тербинафина составляет 250 мг в день. Возможно также применение пульс-терапии, так как фармакологические свойства препарата сохраняются в течение нескольких недель после прекращения терапии. Установлено, что при использовании данного системного антимикотика достигаются показатели микологического и клинического излечения в 78 и 53% соответственно через 1 год непрерывного приёма в течение от 12 до 16 нед [11].

Итраконазол также эффективен в отношении как дерматомицетов, так и плесневых и, в особенности, недерматомицетных форм возбудителя онихомикозов. Может применяться непрерывно в дозировке 200 мг в день в течение 3 мес, или в режиме пульс-терапии, при этом показатели клинического и микологического излечения составляют 66 и 69% соответственно [12].

В настоящее время разработаны новые системные антимикотики, такие как равуконазол и позаконазол, но пока не существует убедительной доказательной базы по их применению [13].

Для местной терапии онихомикозов чаще применяются противогрибковые препараты в виде лака, так как обладают более высокой проникающей способностью в ногтевые пластины, тем самым обеспечивая должную фунгицидную активность.

Развитие аппаратных технологий также внесло свои коррективы в подходе к лечению поражения ногтевых пластин грибковой этиологии. С целью терапии онихомикоза среди физиотерапевтических методов наибольшую популярность получил лазер на иттрий-алюминиевом гранате (Nd:YAG), принцип действия которого основан на передаче теплового воздействия (43–51^оC) мицелию гриба, что обеспечивает фунгицидный эффект. При этом более низкие температуры, напротив, способны вызвать рост гриба [14]. Помимо Nd:YAG, использование таких лазерных технологий, как Ti:Sapphire и диодные лазеры, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), Советом Европы и Министерством здравоохранения Канады при онихомикозах [15]. Тем не менее у данных методов нет чётких оптимизированных схем лечения. Некоторые авторы [16] считают, что применение лазерных методик в качестве монотерапии является достаточным для получения клинического эффекта, в то время как другие исследователи призывают к сочетанному лечению с противогрибковыми наружными препаратами.

Комбинированная терапия онихомикозов подразумевает назначение местной противогрибковой терапии в сочетании с системными антимикотиками. Большой вклад в разработку комбинированных методов лечения внесли отечественные дерматологи – А.Ф. Баранов и соавт. (1966), Н.В. Колоколова, Н.О. Фролова (1967) [17]. Применение комбинированной терапии с использованием как местных, так и системных антимикотических препаратов оправдано в следующих случаях: при неэффективности местной монотерапии, поражении более 1/3 поверхности ногтя, наличии гипертрофического типа поражения ногтевых пластин, длительном течении заболевания (более 1 года).

Комбинированная терапия даёт хорошие клинические результаты и является ведущим методом при лечении онихомикозов. В исследовании M. Lecha и соавт. [18] показатель клинического и микологического излечения достиг 95% при использовании комбинации итраконазола в дозе 200 мг в день в течение 3 мес с еженедельным нанесением 5% лака аморолфина.

Топические антимикотические средства можно назначать одновременно с системной противогрибковой терапией или по её окончании. В любом из вариантов комбинированного лечения необходимо назначение местного антимикотика до полного отрастания здоровой ногтевой пластины [17].

Хирургическое или химическое удаление ногтей, а также механическая чистка гипертрофических форм онихомикоза довольно часто сочетается с приёмом системных и местных антимикотических препаратов [19]. Более того, механическая чистка способствует сокращению сроков медикаментозной терапии и обеспечивает более выраженный клинический результат.

Отслеживание динамики обратного развития отдельных клинических симптомов онихомикоза составляет основу оценки клинической эффективности конкретной лечебной методики. Так, до начала терапии клиническая картина дерматомицетного онихомикоза может быть описана следующим образом (пример описания): ногтевая пластинка поражена по нормотрофическому дистально-латеральному типу, подногтевой гиперкератоз не превышает 2 мм; цвет поражённой части ногтя серо-жёлтый, с неравномерными белесоватыми прожилками, онихолизис отсутствует.

Рис. 1. Дистальный нормотрофический тип поражения ногтя: виден онихорексис. Начата местная терапия лаком аморолфина

Дерматомицеты в большинстве случаев поражают ноготь со свободного края [6, 8], и в первые 4–8 нед мы имеем дело с так называемыми краевыми поражениями, когда патологические изменения локализуются в 2-миллиметровой зоне, а гриб располагается в подногтевой борозде – свободной части гипонихия. Но уже в этой зоне ногтевая пластинка приобретает все черты поражённой структуры, о которых речь пойдет ниже.

Клиническая картина ногтя, поражённого дерматомицетом (T. trubrum), характеризуется набором основных симптомов [6, 20]:

• изменение цвета:чаще это грязно-коричневый или серо-жёлтый оттенки (рис. 1); наличие зеленоватых примесей говорит о том, что ноготь может быть поражён двумя грибами, один из которых недерматомицет: в таких случаях колонии грибов могут соседствовать, но, тем не менее, имеют каждый свой изолированный участок из-за конкуренции за питательный материал;
• изменение структуры аппарата ногтя:

а) белесоватые прожилки в ногтевой пластине свидетельствуют об активном процессе, т.е. о прогрессировании заболевания (при отсутствии лечения);

б) подногтевой гиперкератоз ногтевого ложа – характерное для грибкового поражения явление: толщина патологического гиперкератоза до 2 мм считается нормотрофическим типом поражения, позволяет предположить, что поражение существует не более 3 лет; толщина гиперкератоза свыше 2 мм указывает на длительное заболевание, т.е. свыше 3 лет (рис. 2); толщина патологического гиперкератоза до 6 мм свидетельствует о том, что заболевание длится более 6 лет;

• изменение текстуры ногтя:ногтевая пластинка выглядит «пересушенной», пациент жалуется, что не может нормально стричь ногти – получается крошка, ноготь теряет эластичность.

По мере прогрессирования заболевания увеличивается площадь поражения. При давности заболевания свыше 3 лет, как правило, имеется тотальный тип поражения ногтевой пластины [6].

Приблизительно в 15–20% случаев подногтевой гиперкератоз достигает толщины 10–14 мм – это так называемые башенные ногти (рис. 3), представляющие собой наиболее тяжёлую степень поражения.

Описанные выше клинические формы представляют собой ещё и стадии патологического процесса. Они описаны подробно в большинстве микологических руководств. Но, как правило, в медицинской дерматомикологической литературе отсутствует описание клинической картины обратного развития патологического процесса, которое является результатом проводимого лечения.

Рассмотреть следует два варианта развития событий в зависимости от того, проводилась ли механическая чистка с удалением поражённой части ногтя или нет!

Вариант с механической чисткой применяется во всех случаях гипертрофического поражения ногтей. После удаления поражённой части ногтя (или всего ногтя при тотальном поражении) приступают к наружному лечению ногтевого ложа, и, как правило, используют для этого растворы антимикотиков – азолов или аллиламинов. Раствор антимикотика мы обычно назначаем на 2 мес, после чего надо произвести замену препарата.

Рис. 2. Нормотрофический дистально-латеральный тип поражения ногтя 1-го пальца правой стопы и комбинированный белый поверхностный и гипертрофический тип поражения ногтей 3, 4, 5-го пальцев.

Рис. 3. Гипертрофический тотальный тип поражения ногтей, «башенные ногти».

По мере отрастания ногтевой пластинки проводят периодические чистки свободной части ногтевого ложа, поскольку в этот период гиперкератоз ногтевого ложа продолжает образовываться, и этот процесс прекратится лишь при условии полной санации ложа! Последнее возможно только с помощью комбинированной терапии, состоящей из наружной и системной.

С началом отрастания ногтя, помимо ногтевого ложа, осуществляют также смазывания самой растущей ногтевой пластинки одним из противогрибковых лаков (или гидролаков): используют лаки циклопироксоламин 8% или аморолфин 5%. На этом этапе возможно возникновение токсической ониходистрофии, и тогда лак следует отменить.

Клиническая ониходистрофия проявляется в виде онихорексиса, онихошизиса, точечными углублениями (которые, однако, отличаются дерматоскопи-чески от таковых при псориазе – симптом Розенау), трахионихии (шелушение ногтя).

Если ногтевая пластинка была удалена более чем на 1/3, то увеличивается вероятность сжимания ногтевого ложа и врастания ногтя с травмированием боковых ногтевых валиков.

Вариант без механической чистки применяется исключительно при нормотрофическом типе поражения. Мы стараемся применять чистку как можно чаще, даже при нормотрофическом типе, так как это сокращает продолжительность системной терапии. Однако и для процедуры механической чистки существуют свои противопоказания, при этом абсолютных не существует, но относительными могут быть сочетание онихомикоза с псориазом ногтей, декомпенсированный сахарный диабет и атеросклероз сосудов нижних конечностей (когда чистка ногтей возможна, но с особой осторожностью), нарушения чувствительности в области концевых фаланг пальцев (как при сирингомиелии).

Рис. 4. Успешное лечение онихомикоза. Видна демаркационная зона в виде радужной полоски и остаточный подногтевой гипкеркератоз.

Рис. 5. Начало формирования демаркационной зоны при нормотрофическом дистальном онихомикозе.

При отсутствии механической чистки, т.е. при использовании только комбинированной терапии, санации ногтей можно достичь в 70–85% случаев.

Скорость отрастания ногтя является определяющим моментом в прогнозировании продолжительности приёма системного антимикотика. Обычно при изолированном онихомикозе кистей продолжительность курса составляет до 60–80 дней, при онихомикозе стоп – 120–160 дней. Индивидуально можно увеличить продолжительность приёма даже до 1 года, но нет статистически значимого повышения эффективности при увеличении продолжительности системной терапии больше 160 дней.

С началом комбинированной терапии при тотальном нормотрофическом дерматомицетном поражении отрастание непоражённого ногтя становится клинически чётко определяемым на кисти через 3–4 нед, на стопе – через 6 нед. При давности заболевания свыше 5 лет скорость отрастания ногтя может быть замедлена, и сама ногтевая пластинка долго (если не навсегда) остается дистрофичной: сохраняются явления онихошизиса, онихорексиса, трахионихии (шелушение ногтя), т.е. в первую очередь страдает структура ногтя, при этом текстура и цвет ногтя становятся эстетически и функционально приемлемыми. Современные топические антимикотики существенно не влияют на текстуру ногтя, в то время как старые классические магистерские прописи, в особенности с йодом и Димексидом, часто приводили к формированию склеронихии – чрезмерной плотности ногтя.

Через 1,5–2 мес от начала комбинированной терапии формируется симптом «демаркационной зоны» (рис. 4), когда между ещё пока поражённой частью ногтя и отрастающей непоражённой его частью возникает розоватая полоска шириной 1–3 мм. Наличие этой демаркации является хорошим прогностическим признаком – симптомом эффективной терапии. С появлением демаркационной зоны грибы в соскобах из-под свободного края ногтя обнаруживаются менее чем в 25% случаев.

Лечение онихомикоза без механической чистки (рис. 5) имеет свои положительные стороны. В первую очередь, исключается боковое сжимание ногтевого ложа и травмирование ногтём боковых валиков (врастание). Кроме этого, исключается травмирование окружающих тканей инструментами – фрезой, скальпелем или кусачками. О важности последнего момента мы уже упоминали выше.

При полностью консервативном ведении онихомикоза последним исчезает подногтевой гиперке- ратоз (который в начале лечения был, однако, не более 2 мм): это случится на стопах к концу 3-го мес комбинированной терапии. Особенность этого гиперке- ратоза в том, что он уже существенно не нарушает прикрепление ногтя к ногтевому ложу, при нём нет онихолизиса (см. рис. 3). В этот период мицелий патогенных грибов уже не обнаруживается в 80% случаев. Если мицелий патогенных грибов обнаруживается в соскобе из-под ногтя после 3 мес (12 нед) комбинированной терапии, то велика вероятность её неэффективности, и такого пациента следует готовить к повторному курсу.

Таким образом, оценка обратной динамики клинической картины онихомикоза является основой контроля эффективности терапии онихомикоза. При этом в клинической картине отмечается не только исчезновение ранее существовавшей патологической симптоматики (уменьшение площади поражения, исчезновение «прожилок» и т.п.), но и появление новых благоприятных симптомов, каким является симптом розоватой «демаркационной зоны».

Комбинированная терапия, обладая высокой эффективностью, даёт выраженные клинические результаты лечения и снижает вероятность рецидива заболевания.

About the authors

Alexey B. Yakovlev

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of Russian Federation

Author for correspondence.
Email: aby@rinet.ru
ORCID iD: 0000-0001-7073-9511

MD, PhD, Docent

Russian Federation, Moscow

O. A. Golanova

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of Russian Federation

Email: aby@rinet.ru
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files