Prospects of using biological products in vitiligo

全文:

В 1984 г. международная группа ученых во главе с датским иммунологом Нильсом Ерне получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие принципа продукции моноклональных антител [1]. С этого момента началась новая эра создания и применения биологических методов лечения в терапии воспалительных, аллергических, аутоиммунных, онкологических и других заболеваний человека.

Биологические препараты – это принципиально новые средства, созданные с помощью генно-инженерных методов и представляющие собой моноклональные антитела. По сути, биологические препараты – это белки, выполняющие естественные биологические функции и имеющие высокий избирательный механизм действия. Все биологические препараты производят из клеток млекопитающих, чаще мышей и/или человека.

Не обошло это открытие и кожные заболевания. Первым биологическим препаратом, ингибитором фактора некроза опухоли α (tumor necrosis factor, TNFα), одобренным для лечения больных псориазом, является этанерцепт. В 1992 г. этанерцепт был впервые испытан на людях [2], а в 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, Food and Drug Administration) одобрило применение его при псориазе [3].

В настоящее время в мире зарегистрировано множество иммунобиологических препаратов, которые успешно применяют при таких дерматологических заболеваниях, как псориаз, крапивница, атопический дерматит, алопеция [4]. Учитывая, что витилиго также является иммуноопосредованным заболеванием, в научной литературе стала появляться информация о попытках применения биологических препаратов при данном заболевании, чему и посвящается данный обзор.

Мнения исследователей о влиянии биологических препаратов на динамику витилиго неоднозначны: существуют клинические наблюдения, свидетельствующие о развитии витилиго при использовании данных препаратов в терапии других заболеваний. Имеются исследования, демонстрирующие репигментацию очагов витилиго на фоне терапии ингибиторами TNFα, блокаторами активности – интерлейкинами (IL-12, IL-23) и другими биологическими препаратами.

A. Elkady и соавт. [5] представили данные о выраженной репигментации очагов витилиго на коже лица, шеи, волосистой части головы у пациентки, получавшей по поводу псориаза устекинумаб в дозе 90 мг подкожно на 1-й и 4-й нед, а затем каждые 8 нед. Также известно, что по поводу псориаза этой же пациентке ранее назначали этанерцепт, однако положительной динамики витилиго на фоне терапии не отмечено.

J. Bae и соавт. [6] провели 10-летнее популяционное когортное исследование, в котором исследовали риски развития витилиго и очаговой алопеции у пациентов, получавших лечение ингибиторами TNFα (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) при анкилозирующем спондилите, болезни Крона или язвенном колите. Ученые использовали базу данных Корейского национального агентства по страхованию здоровья с 2007 по 2016 г. В исследовании приняли участие 11 442 пациента, получавших ингибиторы TNFα, и такое же количество пациентов соответствующего возраста, пола и заболевания без терапии ингибиторами TNFα. Было обнаружено, что у пациентов, получавших терапию этанерцептом, инфликсимабом и адалимумабом, риск витилиго увеличился примерно в 2 раза, и случаи заболевания регистрировались значительно чаще, чем у пациентов, получавших традиционную терапию – 5,9 случая на 10 000 человек против 2,5 соответственно. В анализе подгрупп риск развития витилиго был выше у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола. В группе получавших терапию ингибиторами TNFα заметно возрастал риск витилиго у пациентов в возрасте до 40 лет – в 3,7 раза выше по сравнению с группой контроля, тогда как статистически значимого отличия не отмечено у пациентов в возрасте 40 лет и старше [6].

M. Wakkee и соавт. [7] назначали эфализумаб 52-летнему пациенту, страдающему псориазом и универсальным витилиго, при этом нарушение пигментации имело 20-летний анамнез, и на фоне ПУВА-терапии улучшения не отмечено. Через 6 нед от начала подкожных инъекций эфализумаба (1 мг/кг) еженедельно по 100 мг, пациент сообщил о клиническом улучшении псориаза и заметил частичную репигментацию ранее депигментированной кожи лица и рук. Через 3 мес от начала терапии эфализумабом наблюдалась отрицательная динамика псориаза, а репигментация очагов витилиго продолжалась в косметически нежелательном порядке: появились пигментные пятна на равномерно депигментированном фоне. Дальнейшая терапия эфализумабом была нецелесо-образна, в связи с чем препарат был отменен и через 2 мес очаги вновь депигментировались [7].

Ученые из Хорватии [8] описали следующее клиническое наблюдение: пациенту при опухолевом поражения почки с метастазированием в лёгкие было проведено 6 курсов химиотерапии гемцитабином/цисплатином, а в дальнейшем в связи с прогрессированием процесса был назначен атезолизумаб, после которого метастатические поражения в легких значительно уменьшились. Однако после первого приема атезолизумаба появились очаги депигментации в периоральной области, на верхних и нижних конечностях, волосистой части головы. В апреле 2019 г. был назначен 32-й цикл атезолизумаба, на фоне которого наблюдалось дальнейшее прогрессирование витилиго.

Неоднократные случаи возникновения витилиго были описаны на фоне терапии ниволумабом. Пациентке при карциноме почки был назначен ниволумаб в стандартной дозировке – 3 мг/кг каждые 2 нед. Спустя 9 мес от начала терапии были выявлены витилигоподобные очаги на коже спины [9]. T. Uenami и соавт. [10] описали случай развития витилиго спустя 6 дней от начала терапии ниво- лумабом аденокарциномы легкого.

Некоторые исследования указывают на корреляцию между возникновением витилиго и клиническим ответом у больных меланомой, получающих иммунотерапию, в том числе и ниволумабом. Японские ученые [11] провели исследование, в которое были включены неоперабельные больные меланомой III или IV стадии, получавшие ниволумаб. У 9 (25,7%) из 35 больных меланомой, получавших ниволумаб, во время лечения развилось витилиго. Время от начала лечения ниволумабом до появления признаков витилиго составляло 2–9 (в среднем 5,2) мес. Из 9 пациентов, у которых развилось витилиго, у 2 (22,2%) был полный ответ на ниволумаб, у 2 (22,2%) – частичный ответ. Частота положительной динамики меланомы была значительно выше у больных витилиго – 4 (44,4%) случая из 9 против 2 (7,7%) из 26 среди пациентов, не развивших витилиго. Среднее время появления витилиго у пациентов, достигших положительного ответа в динамике меланомы, было значительно меньше, чем у пациентов без ответа на терапию (3,1 против 6,8 мес). Ученые пришли к выводу, что возникновение витилиго во время лечения ниволумабом может коррелировать с благоприятным клиническим исходом меланомы [11].

Существует несколько противоречивых сообщений о применении ингибиторов TNFα в терапии больных витилиго. Было показано, что TNFα способствует депигментации, характерной для витилиго: его показатели в очагах витилиго не только выше, чем в неповрежденной коже, но также тесно связаны с активностью заболевания. Группа исследователей из Саудовской Аравии [12] описала серию клинических случаев терапии генерализованного витилиго ингибиторами TNFα, в частности адалимумабом (в дозе 80 мг подкожно на 0-й нед, затем через 1 нед по 40 мг подкожно каждые 2 нед), инфликсимабом (по 5 мг/кг в виде внутривенных инфузий на 0; 2 и 6-й нед и каждые 8 нед после), этанерцептом (по 50 мг подкожно дважды в неделю до 6 мес). Все препараты анти-TNFα хорошо переносились в течение периода лечения, однако они не продемонстрировали своей эффективности в терапии витилиго: репигментации не произошло ни у одного из 6 пациентов, включенных в исследование. У одного из участников исследования через 4 мес после проведенного курса терапии инфликсимабом было отмечено увеличение размера очагов депигментации и появление псориазоподобных высыпаний. Этот диагноз был подтвержден гистологически. Авторы пришли к выводу, что для дальнейшего изучения эффективности данных препаратов при витилиго нужны более масштабные и долгосрочные исследования [12].

У больных витилиго повышены показатели циркулирующих IL-17 и увеличено количество T-хелперов 17-го типа, что свидетельствует о целесообразности проведения исследований влияния ингибиторов IL-17 на динамику витилиго. R. Speeckaert и соавт. [13] провели пилотное исследование с использованием секукинумаба при активном несегментарном витилиго. У подавляющего большинства анализируемых больных наблюдалось появление новых очагов депигментации, а лабораторные показатели, в том числе хемокины и Т-лимфоциты, не продемонстрировали никаких изменений.

Таким образом, несмотря на то, что использование биологических препаратов при витилиго кажется вполне теоритически и научно обоснованным, при их практическом применении в большинстве исследований был продемонстрирован обратный эффект или его отсутствие.

作者简介

A. Tavitova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: alatavitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1930-0073

MD, postgraduate of the Department of skin and venereal diseases

俄罗斯联邦, Moscow, 119991

A. Krinitsyna

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: alatavitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0919-0758

Department of Dermatology and Venerology

俄罗斯联邦, Moscow, 119991

K. Lomonosov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: alatavitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4580-6193

Department of Dermatology and Venerology

俄罗斯联邦, Moscow, 119991

参考

补充文件