HUMAN PAPILLOMAVIRUS AS AN EPIGENETIC COFACTOR OF THE DEVELOPMENT OF SEVERAL EPITHELIAL NON-MELANOCYTIC SKIN NEOPLASMS (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Эпителиальные немеланоцитарные новообразования кожи (ЭННК) - одна из самых распространённых групп опухолей человека, отличающаяся значительным клиническим и морфологическим разнообразием. К факторам, способствующим их развитию, прежде всего относят: длительную инсоляцию, химические канцерогены, ионизирующее излучение, иммуносупрессивные состояния [1-3]. В настоящее время проводятся немногочисленные разрозненные исследования, посвящённые изучению роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии отдельных вариантов ЭННК [2]. В современных условиях ВПЧ-инфекцию, распространённость которой в популяции стремится к 90%, целесообразно рассматривать с позиций коканцерогенеза, прежде всего - с кумулятивным эффектом ультрафиолетового (УФ) облучения, на что косвенно указывают как преимущественная локализация неоплазий, так и высокие риски злокачественного перерождения элементов на открытых участках кожного покрова [3, 4]. Большой интерес представляет собой изучение роли ВПЧ с позиций канцерогенеза, в связи с чем предпринимаются единичные попытки определения роли ВПЧ-инфекции в развитии отдельных клинических вариантов ЭННК [2]. В последние десятилетия интерес к роли ВПЧ неуклонно возрастает, что можно связать как с эволюцией методов молекулярногенетической детекции, так и с широким распространением этой вирусной инфекции в популяции [3]. Эпидемиологические и молекулярно-биологичес-кие данные позволяют предполагать, что ВПЧ рода beta способны вызывать развитие ряда ЭННК, однако данная взаимосвязь в настоящее время до конца ещё не изучена. Возможно, ВПЧ-инфекцию следует рассматривать с позиций коканцерогенеза с кумулятивным эффектом ультрафиолетового (УФ) облучения, на что косвенно указывают как преимущественная локализация элементов на открытых участках кожи, так и злокачественное их перерождение [4, 5]. Рассматривается несколько гипотез участия и влияния ВПЧ кожного типа, который может выступать кофактором в развитии опухолей, вмешиваясь в контроль клеточного цикла и усугубляя соматические мутации, которые возникли в результате хронического УФ-индуцированного повреждения, т. е. фотостарения. Также возможно, что ВПЧ действует как инициатор канцерогенеза, а в дальнейшем утрачивает свою роль и исчезает из опухолевой ткани. Третья гипотеза заключается в том, что ВПЧ является всего лишь случайной находкой и не играет роли в развитии эпителиальных опухолей [6]. Сегодня многочисленными исследованиями показана важная роль кумулятивного УФ-облучения в патогенезе развития эпителиальных неоплазий [5], где УФ-излучение спектра В служит промотором экспрессии ВПЧ-5 и ВПЧ-8 и, таким образом, индуцирует и ускоряет опухолевый рост [6]. Кроме того, под длительным и неконтролируемым воздействием УФ-излучения происходит угнетение функций иммунного надзора из-за необратимого повреждения клеток Лангерганса со снижением их антиген-презентативной функции и клеточно-опосредованного иммунного ответа на опухолевые антигены [7]. В клетках эпидермиса, повергавшихся хроническому воздействию УФ-излучения, выявляется белок р53, а именно его особый мутантный тип, который отличается способностью к накоплению, длительным периодом полураспада и потерей его основной функции - инициации апоптоза [8]. В норме функция белка р53 заключается в распознавании и исправлении ошибок, неизменно возникающих в ходе процессов репликаций ДНК, однако при повреждениях её структур или других внутриклеточных нарушениях происходит переключение физиологических функций р53: приобретая транскрипционную активность и изменяя экспрессию генов-мишеней, он вызывает либо остановку размножения аномальных клеток (временную или необратимую), либо их гибель, в результате чего устраняется возможность накопления в организме генетически изменённых клеток. Выделяют так называемый латентный и стрессовый варианты белка р53. Латентный участвует в контроле репликации и рекомбинации ДНК, репарации ошибок репликации, а стрессовый запускает процессы апоптоза, играющего решающую роль в элиминации клеток со значительными повреждениями генетического аппарата, вызванными воздействием УФ-излучения, остановке клеточного цикла, подавления ангиогенеза [9]. Клеточные мутации белка р53 приводят к приобретению эпителиальными клетками свойств опухолевых клеток, которые отличаются понижением чувствительности к различным супрессирующим сигналам, иммортализацией, генетической нестабильностью, стимуляцией неоангиогенеза, блокированием клеточной дифференцировки и т. д., что позволяет одномоментно преодолеть сразу несколько этапов опухолевой прогрессии. Причём мутации р53 могут как детерминировать начальные этапы канцерогенеза, так и возникать в ходе роста опухоли, обеспечивая приобретение ею агрессивных свойств [10]. Интересно, что повышенная экспрессия белка р53 обнаруживается не только при таких злокачественных опухолях кожи, как базальноклеточный (мутации р53 составили 20-29%) и метатипический рак (мутация определялась в 50-72% опухолевых клеток), но уже и в клетках актинического кератоза [11]. Фотостарение - это сложный многокаскадный молекулярно-биологический процесс, происходящий на эпидермально-дермальном уровне в результате реализации кумулятивного эффекта УФ-облучения, сопровождающийся необратимыми инволютивными процессами и высокими рисками развития эпителиальных неоплазий кожи (кератоакантом, актинического кератоза, базальноклеточного, метатипического и плоскоклеточного рака кожи, меланомы) [12]. Признаки, отличающие фотостарение от естественного хронологического старения, наблюдаются и при осмотре пациента, и при гистологическом исследовании образцов кожи. Характерные черты фотостарения включают в себя: локализацию на открытых участках кожного покрова (лицо, шея, декольте, предплечья и кисти рук), наличие глубоких морщин, пёструю пигментацию кожи (гипер- и гипопигментация), сухость и шелушение, дряблость кожи, желтоватый цвет, грубые атрофии кожи, телеангиоэктазии, солнечный эластоз, актиническую пурпуру, возникновение предраковых (солнечный кератоз) и злокачественных (меланома, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи) заболеваний кожи [13-15]. Биологическое старение кожи характеризуется, в свою очередь, локализацией на защищенных от воздействия УФ-лучей участках тела, наличием меньшего количества неглубоких морщин, бледностью, депигментацией, возникновением доброкачественных опухолей кожи типа гемангиом и себорейного кератоза [14]. Степень выраженности изменений, свойственных для фотостарения, пропорциональна количеству времени, в течение которого пациент подвергался солнечному облучению за всю жизнь [16]. В аспекте анализа коканцерогенной роли папилломавирусной инфекции важным обстоятельством является тот факт, что носительство ВПЧ также в первую очередь отмечается именно на открытых участках кожного покрова, подвергающихся неконтролируемому регулярному влиянию УФ-излучения. Специфические типы ВПЧ рода beta - 5, 8, 38 - могут усугублять вызванное УФ повреждение структур ДНК эпителиоцитов и кератиноцитов и пролонгировать жизнь первичных кератиноцитов, приводя к дестабилизации процесса апоптоза, ведущей к бессмертию мутировавших клеток [17]. Кроме того, мутировавшие клетки, не вступившие на путь апоптоза, на фоне папилломавирусной инфекции могут в свою очередь нарушать процессы специфической Bak-сигнализации [18, 19]. Bak представляет собой проапоптотический белок, экспрессируемый клетками в большом количестве после УФ-индуцированного повреждения структур ДНК, и в случаях, когда его функция блокируется, мутировавшие клетки также не подвергаются апоптозу. Также ВПЧ рода beta нарушают механизмы репарации ДНК за счёт прямого связывания с белками XRCC1, нарушая процесс утилизации образующихся под действием УФ тиминовых димеров, что также приводит к повышению УФ-индуцированных мутаций [20, 21]. Таким образом, наличие папилломавирусной инфекции на фоне прогрессирующей иммуносупрессии, вызванной фотостарением, представляется нам важным кофактором процессов канцерогенеза и развития ЭННК. В последние десятилетия интерес к роли ВПЧ неуклонно возрастает, что можно связать как с эволюцией методов молекулярно-генетической детекции, так и с широким распространением этой вирусной инфекции. ВПЧ - один из самых распространённых в мире, в настоящее время охарактеризовано около 200 генотипов вирусов папиллом, инфицирующих человека, млекопитающих и птиц; из них к родам, инфицирующих человека, относятся alpha, beta, gamma, mu и nu [22]. Эпидемиологические и молекулярно-биологические данные позволяют предполагать, что ВПЧ рода beta способны вызывать развитие ряда эпителиальных немеланоцитарных новообразований кожи, однако данная взаимосвязь в настоящее время до конца не изучена. Среди здоровых людей чаще наблюдается латентное инфицирование дермы ВПЧ рода beta, при которой вирус папилломы может выступать компонентом нормальной микрофлоры, обитая в волосяных фолликулах [23]. Было показано, что в 70-90% новообразованиях кожи выявлялись ВПЧ рода beta, в 10-30% случаев - вирусы кожных родов gamma, mu, nu и отдельные типы из рода alpha, при этом слизистые типы вируса папилломы в эпителиальных новообразованиях кожи не обнаруживались в достаточных количествах [17, 24]. По данным некоторых исследователей, серопозитивность по ВПЧ колеблется в пределах от 24 до 57% среди людей европейской популяции [25] и значительно варьирует в зависимости от этнической принадлежности [26, 27]. Исследования серопозитивности по множественным типам ВПЧ указывают на ассоциацию с плоскоклеточной карциномой [28-30], однако эти данные весьма противоречивы [29]. Глобальное исследование кластеров антител и анализ основных типов папилломавирусов до настоящего времени не смогли достоверно установить кожные типы ВПЧ высокого канцерогенного риска [25]. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, Лион, Франция), в настоящее время возможными канцерогенами принято считать типы ВПЧ-5 и ВПЧ-8 (группа 2b), но только в отношении больных верруциформной эпидермодисплазией [30]. В развитии процессов инициации опухолей важное значение имеют эпигенетические механизмы модификации генома под действием ВПЧ. Было показано, что гиперэкспрессия онкобелка Е7 ВПЧ 16-го типа активирует процессы метилирования генов противоопухолевой защиты [31, 32]. Однако этот эпигенетический механизм влияния ВПЧ подробно изучен только на модели цервикальных интраэпителиальных неоплазий (см. рисунок). Увеличение репликации вируса в эпителиальных клетках приводит к активации пролиферативных процессов и приобретению инфицированными клетками опухолевого фенотипа [32, 33]. Исходя из полученных данных, можно по аналогии предположить, что ВПЧ рода beta должен иметь схожий механизм канцерогенеза. Частота выявления ВПЧ в различных ЭННК существенно различается [20, 24, 34-36], что обусловлено разнообразием используемых с этой целью лабораторных методов: менее чувствительные способны обнаруживать вирус только при его высокой концентрации, более чувствительные - даже единичные копии вируса в коже [37, 38]. Кроме того, предполагают, что ассоциация ВПЧ-инфекции с ЭННК может иметь различия в популяциях жителей Восточной Европы, жителей Центральной Европы и Америки [39]. В России подобные исследования единичны и носят разрозненный характер. Частота случаев детекции ДНК ВПЧ рода beta в ЭННК значительно возросла, что можно связать с эволюцией методов молекулярной диагностики. В 70-90% новообразований кожи выявлялись копии ВПЧ рода beta, в оставшейся доле случаев - представители кожных родов gamma, mu, nu, отдельные типы из рода alpha, относящиеся к кожным, тогда как слизистые типы, причастные к развитию раков аногенитальной области, как правило, не детектировались в ЭННК [40, 41]. Исключением служила околоногтевая локализация плоскоклеточного рака кожи, при которой обнаруживали как кожные, так и слизистые типы ВПЧ, особенно ВПЧ-16 [42]. Роль ВПЧ-16 в патогенезе данного типа рака подтверждало присутствие транскриптов Е6 гена ВПЧ-16 [43]. Первые указания на роль ВПЧ в развитии эпителиальных опухолей кожи отмечены у больных верруциформной эпидермодисплазией, при которой наблюдается предрасположенность к развитию множественных неоплазий кожи, имеющих высокий риск трансформации в базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи [44]. В высыпаниях у больных верруциформной эпидермодисплазией обнаруживают ВПЧ рода beta, но никакие другие кожные или слизистые типы (из семейств alpha, gamma, nu и mu) [45]. Больные верруциформной эпидермодисплазией также могут быть коинфицированы 3-м и 10-м типами ВПЧ из семейства alpha-2, в результате чего развиваются плоские бородавки, которые также встречаются в общей популяции. ДНК ВПЧ обычно персистирует экстрахромосомно, и число копий вируса в плоскоклеточном раке достигает 100-300 на одну клетку хозяина. Патогенез заболевания обусловлен гомозиготной мутацией гена TMC6 (прежде EVER1) или TMC8 (прежде EVER2) [46, 47], продукты которых играют роль в поддержании уровня цинка в кератиноцитах [47]. Дисбаланс цинкового гомеостаза, возникающий за счёт данных мутаций, способствует ВПЧ-специфической иммунной недостаточности [48]. Спонтанный канцерогенез при верруциформной эпидермодисплазии связан с экспрессией ранних генов ВПЧ-8 (E6 и E7) [47]: в двух исследованиях in vitro показано, что экспрессия Е7 онкогена ВПЧ-8 в эпидермальных кератиноцитах вызывает гиперпролиферацию и нарушение структуры базальной мембраны, приводящие к инвазии в дерму [48, 49]. С помощью высокочувствительных методов молекулярной диагностики ДНК ВПЧ стали выявлять в ЭННК как иммуносупрессивных, так и иммунокомпетентных пациентов. Попытки установить достоверную связь между ЭННК и ВПЧ-инфекцией приводили к противоречивым результатам. Не все опухоли были инфицированы ВПЧ, данные о распространённости ВПЧ варьировали в широких пределах и зависели преимущественно от метода детекции [49]. Хотя в некоторых исследованиях обнаружить ВПЧ в плоскоклеточном раке не удалось, большинство работ свидетельствуют об инфицировании опухолей иммуносупрессивных и иммунокомпетентных пациентов в высокой доле случаев [50-55]. За последние годы частота обнаружения ДНК ВПЧ рода beta в ЭННК значительно возросла, что прежде всего связано с эволюцией методов молекулярной диагностики. Ранее с целью обнаружения ДНК ВПЧ в ЭННК использовали консенсусные праймеры, с помощью которых в процессе одной постановки можно было выявить и кожные, и слизистые типы ВПЧ. Однако консенсусные праймеры обладали низкой избирательной способностью к связыванию с ДНК-матрицей, что отражалось на специфичности и общей чувствительности полимеразной цепной реакции (ПЦР). Подтверждением служат результаты, полученные при сравнении двух праймерных систем, апробированных на одной серии клинических образцов больных плоскоклеточным раком кожи: при использовании универсальных праймеров ДНК ВПЧ выявляли в 50% случаев, при использовании группоспецифических - в 69% случаев. Конкордантность результатов по спектру выявляемых генотипов составила 25% [20]. Механизмы вирус-индуцированного канцерогенеза наиболее изучены для слизистых типов высокого риска, которые вызывают развитие раков аногенитальной области. На ранних стадиях инфицирования ДНК вируса в клетках персистирует в эписомальной форме, при этом клетка становится способной продуцировать вирусные частицы. Позже геном ВПЧ типа alpha интегрируется в геном клетки хозяина с утратой способности к репродукции вируса. Встраивание генома ВПЧ alpha наблюдается в разной степени во всех клеточных линиях цервикального рака: в высоком проценте раков, положительных на ВПЧ 16-го и 18-го типов, и с меньшей частотой - в высокодифференцированных цервикальных предраковых образованиях [32, 33]. Интеграция завершает жизненный цикл вируса, в интегрированной ДНК многие вирусные гены удалены или инактивированы. Это свидетельствует о том, что встраивание вирусного генома является ключевым событием в цервикальном канцерогенезе и может служить триггером хромосомной нестабильности. Происходит разрушение регуляторного вирусного гена Е2, что приводит к неконтролируемой экспрессии генов Е6 и Е7 и, следовательно, к повышению синтеза белков E6 и E7 [17, 22]. Белки Е6 и Е7 взаимодействуют с белками - супрессорами опухолевого роста: ретинобластомным белком (pRb) и р53 соответственно - и вызывают их деградацию. Это приводит к хромосомной нестабильности [12] с пролиферацией и злокачественной трансформацией инфицированных вирусом клеток. Кроме того, данные белки оказывают иммуносупрессивное действие, в результате чего инфицированные ВПЧ клетки ускользают от иммунологического надзора хозяина и не подвергаются элиминации. Также в образовании опухолей важное значение имеют эпигенетические механизмы модификации генома под действием ВПЧ. Показано, что гиперэкспрессия онкобелка Е7 ВПЧ 16-го типа активирует процессы метилирования генов противоопухолевой защиты [9, 26, 31, 39]. Эпигенетический механизм влияния ВПЧ подробно изучен на модели цервикальной интраэпителиальной неоплазии [33]. Увеличение репликации вируса в эпителиальных клетках приводит к активации пролиферативных процессов и приобретению инфицированными клетками опухолевого фенотипа. Это может происходить с помощью как генетических, как и эпигенетических механизмов [39]. Поскольку последние могут быть устранены, дисплазия шейки матки в ряде случаев носит обратимый характер [40]. По данным многочисленных исследований [6-8, 13, 14], главная роль в развитии ЭННК принадлежит УФ-облучению. Повреждающее действие на ДНК кератиноцитов оказывает УФ-облучение В-спектра с длиной волны 280-320 нм (УФ-В) [6]. Образование пиримидиновых димеров циклобутанового типа и (6) фотопродуктов приводит к появлению мутаций, затем мутировавшие участки ДНК подвергаются эксцизионной репарации или, если это невозможно, клетка вступает на каспазозависимый путь апоптоза [8, 21]. Однако в случае возникновения мутаций в генах, контролирующих клеточных цикл, репарацию ДНК и апоптоз, запускается фотоканцерогенез. При избыточной инсоляции зафиксировано образование мутантных форм белка р53, повышение образования антиапоптотического белка Bcl-2, подавление экспрессии Fas-рецепторов [11, 62]. В дополнение к прямому влиянию на клеточный цикл, кумулятивная доза УФ-излучения вызывает сначала локальную, а затем, видимо, и системную иммуносупрессию, блокируя целый каскад молекулярных механизмов противоопухолевого контроля, который иначе отреагировал бы на образование высокоантигенной эпителиальной опухоли [43]. Многие факты указывают на то, что кумулятивные эффекты солнечного УФ-излучения и ВПЧ являются коканцерогенами. Несмотря на распространённость высыпаний при веррукозной эпидермодисплазии, злокачественному перерождению подвергаются преимущественно те элементы, которые локализуются на открытых участках кожного покрова [4, 6, 46]. Данный факт свидетельствует о синергизме влияния УФ-излучения и носительства ВПЧ рода beta, где лучи спектра В служат промотором экспрессии ВПЧ-5 и ВПЧ-8, что индуцирует и промотирует канцерогенез в эпителиоцитах [14, 21]. Носительство ВПЧ отмечается прежде всего на открытых участках кожи, т. е. в зонах неконтролируемого солнечного облучения [7, 8, 21]. Развитие множественных плоских и вульгарных бородавок, фиброэпителиальных полипов, ассоциированное с пересадкой внутренних органов, также манифестирует на открытых участках кожного покрова [56]. Неко-торые специфические типы ВПЧ рода beta (5, 8, 38) и, возможно, другие могут усугублять вызванное УФ повреждение структур ДНК клеток. Белки Е6 по крайней мере нескольких кожных типов ВПЧ способны активировать теломеразу и продлять жизнь первичных кератиноцитов, которые в обычных условиях погибли бы от естественного старения [17]. Вместо естественного старения данные клетки становятся бессмертными и передают мутировавшую ДНК своим потомкам, хотя данный патогенетический механизм наиболее характерен для стволовых клеток, которые могут служить источником развития неоплазий кожи, и не реализуется в эпидермисе, клетки которого имеют короткую продолжительность жизни. Наличие хронической длительной иммуносупрессии (приём цитостатиков, иммуносупрессантов, глюкортикостероидов, хронический лимфолейкоз) десятикратно повышает риск развития рака кожи, причём встречаемость эпителиальных неоплазий кожи, в частности базалиом, возрастает с увеличением срока иммуносупрессии. В среднем они развиваются через 6,9 года после трансплантации [26, 27]. Развитие ВПЧ-ассоциированных бородавок и кератотических кожных высыпаний неуклонно повышается после трансплантации органов, на фоне приёма иммуносупрессивных препаратов [34, 52-55, 57, 58]. Постепенное снижение дозы иммуносупрессивных препаратов снижает частоту кожного канцерогенеза [58, 59], также было показано, что замена данных препаратов может приводить к регрессу прежде существовавших кератом [11]. При анализе современных источников литературы, посвящённых роли ВПЧ в развитии отдельных клинических вариантов немеланоцитарных эпителиальных новообразований, обращает на себя внимание тот факт, что наибольшая часть работ посвящена роли ВПЧ в развитии цервикальной неоплазии, плоскоклеточного рака и некоторых форм базалиом [60-62]. Современные возможности молекулярной детекции разных родов вируса с использованием метода ПЦР значительно повышают выявляемость ВПЧ, однако данные о частоте обнаружения, числе типов вирусов при той или иной патологии кожи существенно отличаются, прежде всего - из-за специфичности используемых систем олигонуклеотидов [63, 64]. При анализе одного из исследований установлено, что использование универсальных праймеров высокой степени вырожденности ВПЧ позволяет обнаруживать в 27% случаев преобладание слизистых типов высокого онкогенного риска (типы 16, 18, 31, 35 и 51) в структурах некоторых базалиом [59, 63]. В других исследованиях показано наличие ДНК ВПЧ рода beta у иммунокомпетентных пациентов в 55-70%, а у иммуносупрессивных пациентов в 75-91% случаев [66, 69]. В ряде последних работ слизистые типы ВПЧ вообще не выявлялись в базалиоме [65, 67]. Показано также, что инфицирование ВПЧ эпителиальных неоплазий типа базалиом чаще отмечалось среди лиц старшего возраста, при этом не было установлено различий в частоте детекции ВПЧ рода beta и числе типов вируса между очагами опухоли и здоровой кожей у иммунокомпетентных пациентов [66]. Также интересно проанализировать ассоциацию между наличием ВПЧ и наиболее часто встречающимися доброкачественными эпителиальными неоплазиями, например акрохордонами и себорейным кератозом. Попытки обнаружить ВПЧ в акрохордонах предпринимались достаточно давно. C. Dianzani и соавт. [70] обнаружили ДНК ВПЧ 6-го и 11-го типов методом дот-блот-гибридизации в 88% акрохордонов. В аналогичном исследовании ДНК ВПЧ 6-го и 11-го типов [71] выявили в фиброэпителиальных полипах (в 77% образцов) статистически значимо чаще, чем в коже вокруг очагов (53%) и у лиц контрольной группы (20%). В исследовании, проведённом S. Gupta и соавт. у жителей в Индии [77], ДНК ВПЧ 6-го и 11-го типов содержались в 18 из 37 акрохордонов, что составляет 48,6%. В другой работе [72] с участием 50 человек ни в одном образце акрохордонов слизистых типов ВПЧ обнаружить не удалось. Попыток выявить ассоциацию акрохордонов с ВПЧ рода beta и изучить вирусную нагрузку в очагах опухолевого роста ранее не предпринималось. Не менее интересным нам представляется анализ немногочисленных работ по изучению связи ВПЧ с себорейным кератозом, который является самым распространённым доброкачественным ЭННК и развивается на фоне прогрессирующего фотостарения кожи [73-75]. Клиническая картина себорейного кератоза очень схожа с таковой при бородавках, что даёт возможность рассматривать ВПЧ как потенциальный этиологический фактор данных опухолей [76]. Подобная ассоциация была подтверждена и в ряде исследований: например, Y. Zhao и соавт. [78] обнаружили ВПЧ в 4 из 89 кератом методом световой и электронной микроскопии, A. Gushi и соавт. [79] выявили слизистые типы ДНК ВПЧ в 95 из 104 себорейных кератом методом ПЦР и саузерн-блоттинга. D. Tsambaos и соавт. [80] с помощью гибридизации in situ подтвердили наличие ДНК ВПЧ слизистых типов в 34 из 173 себорейных кератом при отсутствии её в 173 образцах здоровой кожи. W. Roncalli de Oliveira и соавт. [50] выдвинули гипотезу о том, что инфицирование ВПЧ провоцирует развитие кератозов и подобных эффлоресценций у больных верруциформной эпидермодисплазией. W. Jacyk и соавт. [47] методом обратной блот-гибридизации показали наличие ДНК ВПЧ, филогенетически сходных с ВПЧ-5, в кератомах только в трёх случаях. P. Bertoli и соавт. [62] обнаружили ВПЧ даже в очагах чёрного папулёза, очень редкого дерматоза. Y. Li и соавт. [48] обнаружили ВПЧ рода beta в 42 (76%) из 55 образцов биоптатов себорейных кератом по сравнению с 13 (27%) из 48 образцов здоровой кожи (p < 0,005). Вместе с тем в ряде исследований, в основном с использованием менее чувствительных разновидностей ПЦР, ДНК ВПЧ в себорейных кератомах обнаружить не удалось [40]. Акрохордоны наблюдались у 102 из 308 иммуносупрессивных пациентов, их также чаще обнаруживали у лиц более старшего возраста (однако разница не была статистически значимой), с большим индексом массы тела и при более длительной иммуносупрессии. Режим иммуносупрессивной терапии не влиял на частоту обнаружения данных опухолей [55]. Существует пробел в нашем понимании эпигенетической роли ВПЧ и риска развития ЭННК на фоне иммуносупрессивной кожи как результата прогрессирующего фотостарения. Сложности обнаружения ВПЧ в повреждённых структурах кожи с неоплазиями может быть обусловлена ограничениями применяемых методов молекулярной диагностики. Тем не менее, ВПЧ может выступать ко-фактором в развитии некоторых злокачественных опухолей, вмешиваясь в контроль клеточного цикла как заместитель для соматических мутаций [39]. Таким образом, иммуносупрессивное состояние кожного покрова, развивающееся в результате прогрессирующего фотостарения, является, на наш взгляд, важным кофактором развития ЭННК и может служить моделью для изучения роли вирусов и оценки степени рисков развития доброкачественных и злокачественных неоплазий. С учётом вышеизложенного, проведение исследований, изучающих патогенетическую ассоциативную роль папилломавирусной инфекции с выраженным фотостарением 3-4-й степени по Глогау на основе качественного и количественного определения ДНК ВПЧ, является актуальной задачей дерматологии, решение которой будет способствовать дальнейшему пониманию патогенетических аспектов канцерогенеза. Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений необходимость проведения количественного анализа вирусных геномов в коже с выраженным фотостарением и ЭННК, что позволит более объективно судить о характере присутствия ВПЧ в опухолях кожи, а следовательно, глубже понимать эпигенетические механизмы канцерогенеза, связывающие влияние кумулятивных эффектов УФ-излучения с ВПЧ.

About the authors

- Avad Zhaber Mahmud Zhaber

Department of Dermatology and Venereology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: jaberawad1987@yahoo.com
Department of Dermatology and Venereology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

E. S Snarskaya

Department of Dermatology and Venereology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files