EFFICACY OF NARROWBAND ULTRAVIOLET B 311 NM PLUS AN INHIBITOR OF PHOSPHODIESTERASE 4 (PDE4) COMBINED THERAPY IN PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE PLAQUE PSORIASIS

Full Text

В последние годы разработаны и предложены новые высокоэффективные и патогенетически обоснованные методы терапии псориаза, однако на практике лечение больных до сих пор остаётся актуальной и сложной задачей. При распространённых формах дерматоза назначают базисные системные препараты (метотрексат, циклоспорин А, неотигазон) и фототерапию [1], но данные методы лечения нередко оказываются малоэффективными или вызывают лишь кратковременную ремиссию у больных псориазом среднетяжёлой и тяжёлой степени. В связи с этим разработка нового метода терапии больных псориазом с помощью селективных ингибиторов сигнальных путей, также именуемых «малыми молекулами», представляется особенно актуальной. Появление в дерматологической практике ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4) для лечения бляшечного псориаза среднетяжёлой и тяжёлой степени и псориатического артрита у взрослых пациентов значительно расширило список терапевтических возможностей врача [2-4]. Перспективным направлением лечения псориаза можно считать терапию апремиластом в сочетании с базисными системными, биологическими препаратами, а также с фототерапевтическими методами. Имеется лишь одно зарубежное исследование, свидетельствующее о положительном терапевтическом результате УФБ 311 нм и апремиласта у больных псориазом [5], при этом небольшое количество пациентов, вошедших в исследование, отсутствие группы сравнения, а также методика трёхразового применения УФБ-терапии диктуют необходимость проведения собственного исследования. Цель работы - оценить эффективность и переносимость УФБ-терапии 311 нм в сочетании с ингибитором ФДЭ4 (апремиластом) у больных вульгарным псориазом среднетяжёлой и тяжёлой степени. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 60 больных (31 мужчина и 29 женщин) вульгарным псориазом в возрасте от 32 до 67 лет (43,8 ± 4,34 года), с длительностью заболевания от 3 до 15 лет (10,42 ± 2,42 года). У 43 (71,7%) больных ежегодно отмечалось по 2-3 рецидива. Наследственный анамнез был отягощён у 27 (45%) пациентов: по линии матери - в 28,3%, отца и братьев/сестёр - по 8,3% случаев. Всех пациентов разделили на две группы. В 1-ю группу включили 30 пациентов (18 женщин и 12 мужчин) в возрасте 32-67 (медиана - 55) лет, которые получали УФБ-терапию 311 нм и ингибитор ФДЭ4 (апремиласт). Среднетяжёлая степень заболевания наблюдалась у 23 (76,7%) больных, тяжёлая - у 7 (23,3%) больных. УФБ-терапию 311 нм и метотрексат получали 30 больных 2-й группы (15 женщин и 15 мужчин) в возрасте 34-66 (медиана - 49) лет, у 24 (80%) из которых была установлена среднетяжёлая степень, у 6 (20%) - тяжёлая (табл. 1). Узкополосную УФБ-терапию 311 нм проводили всем пациентам 4 раза в неделю (понедельник, вторник, четверг, пятница). Терапию начинали без предварительного определения минимальной эритемной дозы (МЭД). В зависимости от фототипа пациента начальной являлась доза 0,05-0,1 Дж/см2. У пациентов со II фототипом (по В.В. Владимирову) первая процедура начиналась с 0,05 Дж/см2, у пациентов, с III фототипом - с 0,1 Дж/см2 с постепенным увеличением каждые две процедуры на 0,1 Дж/см2 (в случае отсутствия эритемы). В случае пропуска сеанса терапии разовая доза оставалась такой же, как и предыдущая. При появлении фотодерматита терапия прекращалась до регресса проявлений, после чего возобновлялась с разовой дозы, меньшей на 0,1 Дж/см2 по сравнению с предыдущей. Курс фототерапии в обеих группах составил 6 нед. Для проведения фототерапии применяли кабину для общего облучения (Waldmann UV7002, Германия) с люминесцентными лампами длинно- и средневолнового диапазона, позволяющими работать в режиме УФБ-терапии 311 нм и ПУВА-терапии. Перед процедурами проводили дообследование пациентов с целью исключения противопоказаний. Для лечения больных 1-й группы также использовали препарат апремиласт в форме таблеток. Механизм действия апремиласта заключается в ингибировании ФДЭ4, что способствует повышению уровня цАМФ, а также активации протеинкиназы А. Данный каскад реакций приводит к угнетению воспалительного процесса за счёт воздействия на про- и противовоспалительные факторы. Апремиласт при псориазе выступает в качестве внутриклеточного блокатора ФДЭ4 на клеточном уровне. Апремиласт принимался перорально по 30 мг дважды в день (утром и вечером) независимо от приёма пищи. Метотрексат пациентам 2-й группы назначали в дозе 25 мг/нед внутримышечно. Также пациенты получали фолиевую кислоту в дозе 20-40 мкг/сут, кроме того дня, когда больным делали инъекцию метотрексата. Курс терапии апремиластом и метотрексатом составил 12 нед. Оценку клинических проявлений и определение степени их тяжести проводили c учётом индекса PASI (определение площади поражения и оценки тяжести течения распространённого псориаза), BSA (общая площадь поражения кожи псориазом), sPGA (статическая шкала оценки тяжести псориаза врачом, включающая оценку трёх критериев: инфильтрация, шелушение, эритема). Эффективность лечения оценивали по динамике индексов PASI, BSA и sPGA через 4, 8 и 12 нед после начала терапии. Результаты В результате проведённого лечения в 1-й группе суммарная доза составила 32 Дж/см2 (от 28,5 до 35 Дж/см2), во 2-й группе - 31 Дж/см2 (от 27 до 34 Дж/см2). Число процедур на курс и длительность терапии в обеих группах были одинаковыми - 24 процедуры в течение 6 нед. Максимальная разовая доза варьировала от 1,6 до 2,1 Дж/см2 (в среднем 1,9 Дж/см2) у пациентов 1-й группы и от 1,5 до 2 Дж/см2 (в среднем 1,8 Дж/см2) - у пациентов 2-й группы (табл. 2). На протяжении курса лечения отмечалось статистически значимое снижение показателей PASI в обеих группах. PASI 50, т. е. незначительное улучшение, на 4-й неделе лечения было достигнуто у 16 (53,3%) из 30 пациентов 1-й группы (УФБ 311 нм и апремиласт) и у 19 (63,3%) из 30 пациентов 2-й группы (УФБ 311 нм и метотрексат), в то время как PASI 75, т. е. значительное улучшение, было получено у 12 (40%) из 30 больных 1-й группы и у 7 (23,3%) из 30 больных 2-й группы. Стоит отметить, что PASI 50 не достигли 2 (6,7%) из 30 больных 1-й группы и у 4 (13,3%) из 30 больных 2-й группы, а PASI 90 не был достигнут в обеих группах (рис. 1). К 8-й неделе терапии PASI 50 был достигнут у 11 (36,7%) из 30, PASI 75 - у 7 (23,3%) из 30 пациентов 1-й группы (УФБ 311 нм и апремиласт), PASI 50 - у 12 (40%) из 30 и PASI 75 - у 13 (43,3%) из 30 пациентов 2-й группы (УФБ 311 нм и метотрексат). Клинический эффект от фототерапии в сочетании с апремиластом достигался значительно быстрее, чем с метотрексатом: на 8-й неделе лечения 12 (40%) из 30 больных 1-й группы достигли PASI 90, т. е. клинического излечения, что соответствовало регрессирующей стадии, в то время как во 2-й группе - 5 (16,7%) из 30 (рис. 2). На 12-й неделе лечения из 30 пациентов 1-й группы PASI 75 достигли 3 (10%) больных, из 2-й группы - 15 (50%). PASI 90 был достигнут у 14 (46,7%) пациентов 1-й группы и у 12 (40%) 2-й группы. Было отмечено достижение PASI 100 у 13 (43,3%) больных 1-й группы и у 3 (10%) пациентов 2-й группы (рис. 3). Анализируя эффект терапии у пациентов 1-й группы (УФБ 311 нм + апремиласт), можно отметить уменьшение среднего значения показателей индекса РASI к 8-й неделе с 23 ± 9,2 до 9,1 ± 5,4 (p < 0,01), к 12-й - до 5,7 ± 4,1 (p < 0,01), что соответствовало клинической ремиссии; BSA - с 32,7 ± 10,3 до 15,1 ± 9,2 (p < 0,01) и 11,3 ± 13,2 (p < 0,01); sPGA - с 4,4 ± 1,2 до 1,9 ± 0,52 (p < 0,05) и 1,02 ± 0,64 (p < 0,05) соответственно (рис. 4). Изменения показателей индекса PASI во 2-й группе (УФБ 311 нм и метотрексат) нарастали на протяжении всего исследования: с 25,9 ± 11,7 до 15,2 ± 6,9 (p < 0,01) к 8-й неделе, к 12-й - до 8,2 ± 4,6 (p < 0,01), что соответствовало клинической ремиссии. Также было отмечено сокращение площади поражённых псориазом кожных покровов (индекс BSA) во 2-й группе: к 8-й неделе было отмечено уменьшение среднего значения показателей с 29 ± 9,7 до 17,3 ± 6,2 (p < 0,01), к 12-й неделе - до 14,3 ± 11,1 (p < 0,01). Было выявлено и снижение показателей sPGA с 4,1 ± 2,1 до 2,5 ± 0,41 (p < 0,05) на 8-й неделе и 1,7 ± 0,71 (p < 0,05) на 12-й неделе лечения соответственно (рис. 5-7). Согласно полученным данным, более значимое изменение показателей индексов PASI, BSA и sPGA наблюдалось в 1-й группе, получавшей УФБ 311 нм и апремиласт, в сравнении с группой получавших УФБ 311 нм и метотрексат, о чём свидетельствовал регресс высыпаний или уменьшение площади поражённой поверхности у анализируемых пациентов. Полученные данные указывают на преимущество применения УФБ 311 нм и апремиласта для терапии больных вульгарным псориазом среднетяжёлой и тяжёлой степени. Данное сочетание способствует достижению PASI ≥ 90 в более короткие сроки (8,3 ± 0,6 нед) по сравнению с комбинацией УФБ 311 нм и метотрексата (12,7 ± 1,3 нед). Переносимость терапии у всех больных псориазом была хорошей, однако у 5 (16,7%) пациентов были отмечены один или несколько побочных эффектов, которые, будучи кратковременными, купировались во время прохождения или после окончания терапии. Стоит отметить, что в ходе исследования не потребовалась отмены проводимой терапии ни у одного пациента. Среди побочных эффектов от УФБ 311 нм у 2 пациентов обеих групп (по одному в каждой группе) отмечался фотодерматит в виде эритемы, что потребовало приостановки УФБ 311 нм на 2-3 дня и назначения кортикостероидных кремов с последующем возобновлением схемы лечения в полном объёме с разовой дозы, меньшей на 0,1 Дж/см2 от последней дозы. У больных псориазом 1-й группы жизнеугрожающих побочных эффектов от использования апремиласта не наблюдалось. В первые 3 нед терапии отмечались головная боль у 1 (3,3%), диарея у 2 (6,7%), у 1 (3,3) пациента наблюдалась субфебрильная температура тела (до 37,5º) по вечерам в течение 5 дней, однако установить точную связь с приёмом препарата не представлялось возможным. Данные побочные эффекты были лёгкой степени, кратковременные, не требовали назначения дополнительного лечения. В ходе терапии метотрексатом больных 2-й группы была отмечена хорошая переносимость. Однако у 1 (3,3%) пациента было зафиксировано повышение показателей АЛТ в 1,5 раза, что потребовало однократного снижения дозы препарата с 25 мг до 20 мг с последующим возобновлением стандартной дозы. Транзиторное повышение трансаминаз (АСТ/АЛТ) в сыворотке крови, снижение показателей тромбоцитов до 150 × 109/л были установлены у 3 (10%) пациентов 2-й группы, что не потребовало корректировки назначенной дозы метотрексата. Таким образом, в результате проведённого исследования было установлено, что при лечении больных вульгарным псориазом среднетяжёлой и тяжёлой степени апремиластом в сочетании с УФБ-терапией 311 нм достигалась бо́льшая эффективность (PASI 100 у 43,3% больных и PASI 90 у 46,7%) (см. рис. 6, 7) по сравнению с УФБ-терапией 311 нм и метотрексатом (PASI 100 у 10% больных и PASI 90 у 40%). Проводимое лечение хорошо переносилось. Отмеченные побочные эффекты в обеих группах были лёгкой степени, не требовали отмены назначенной схемы лечения, зачастую купировались самостоятельно или при присоединении минимальной корригирующей терапии.

About the authors

Olga Yu. Olisova

Department of Dermatology and Venereology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
MD, PhD, DSc., Head of Department of Dermatology and Venereology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119435, Russian Federation

E. V Grekova

Department of Dermatology and Venereology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, 119435, Russian Federation

D. A Svistunova

Department of Dermatology and Venereology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, 119435, Russian Federation

References

Supplementary files