On the issue of the syndromic forms of pyoderma gangrenosum

Olga Yu. Olisova; Олисова Ольга Юрьевна; Olga V. Grabovskaya; Грабовская Ольга Валентиновна; Natalia P. Teplyuk; Теплюк Наталия Павловна; Anna E. Bobkova; Бобкова Анна Евгеньевна; Alana R. Tavitova; Тавитова Алана Руслановна; Diana T. Kusraeva; Кусраева Диана Теймуразовна; Diana A. Myshlyanova; Мышлянова Диана Алексеевна

doi:10.17816/dv629665

К вопросу о синдромальных формах гангренозной пиодермии

Авторы: Олисова О.Ю.¹, Грабовская О.В.¹, Теплюк Н.П.¹, Бобкова А.Е.¹, Тавитова А.Р.¹, Кусраева Д.Т.¹, Мышлянова Д.А.¹
Учреждения:
1. Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Выпуск: Том 27, № 4 (2024)
Страницы: 419-434
Раздел: ДЕРМАТОЛОГИЯ
Статья получена: 30.03.2024
Статья одобрена: 01.08.2024
Статья опубликована: 23.09.2024
URL: https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/629665
DOI: https://doi.org/10.17816/dv629665
ID: 629665

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Гангренозная пиодермия ― аутовоспалительный полигенный нейтрофильный дерматоз, характеризующийся образованием болезненных язвенных дефектов кожи с валикообразными приподнятыми подрытыми краями багрово-синюшной окраски и зоной эритемы вокруг очага.

Гангренозная пиодермия может проявляться изолированным дерматозом, а также быть ассоциированной с различными аутовоспалительными синдромами: PASH (гангренозная пиодермия, конглобатное акне, гнойный гидраденит), PAPA (гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, конглобатное акне), PAPASH (гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, конглобатное акне, гнойный гидраденит), PAPASC (гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, конглобатное акне, гнойный гидраденит, язвенный колит) и др.

Обнаружен целый ряд генетических мутаций при синдромальных формах гангренозной пиодермии (MEFV, NOD2, LPIN2, NLRP3, NLRP12, PSMB8, MVK, IL1RN, PSTPIP1), затрагивающих белки-регуляторы воспаления, что способствует развитию аутоагрессивного процесса. Нейтрофильные аутовоспалительные синдромы имеют общий механизм патогенеза, представляющий собой чрезмерную, приводящую к асептическому нейтрофильному воспалению кожи активацию врождённого звена иммунной системы c гиперпродукцией провоспалительных интерлейкинов (IL) 1, 17 и хемокинов.

На сегодняшний день лечение синдромальных состояний остаётся трудной задачей. В комплексной терапии используют системные глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, антиметаболиты, препараты сульфонового ряда, однако всё чаще результаты научных работ указывают на возможность терапии генно-инженерными биологическими препаратами ― ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-1 и IL-17.

Представляем два клинических наблюдения редких форм аутовоспалительных нейтрофильных синдромальных состояний PASH и PAPASC у пациентов в возрасте 20 лет и 21 года.

Ключевые слова

гангренозная пиодермия, PASH-синдром, PAPASH-синдром, PAPASC-синдром, аутовоспалительные нейтрофильные синдромы

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гангренозная пиодермия ― редкий нейтрофильный дерматоз, характеризующийся появлением болезненных быстрорастущих язв с багрово-синюшным валикообразным краем [1].

Патогенез малоизучен: гангренозная пиодермия ― аутовоспалительное заболевание, характеризуемое нарушением регуляции врождённой иммунной системы с гиперэкспрессией интерлейкинов (interleukin, IL) 1b, 8, 6, 16, 17, 23 и 36, фактора некроза опухоли альфа (tumour necrosis factor alpha, TNF-α), хемокинов 1, 2, 3 и 16 [2].

В начале заболевания на коже формируется папула, пустула или пузырь, вскрытие которого приводит к образованию болезненной быстрорастущей язвы с приподнятыми краями [1, 3].

Гангренозная пиодермия может быть изолированной, или ассоциированной с системными состояниями (заболеваниями суставов, воспалительными заболеваниями кишечника и лимфопролиферативными заболеваниями крови), или возникать в контексте аутовоспалительных синдромов, таких как PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne conglobata: гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, угревая болезнь ― акне), PASH (pyoderma gangrenosum, acne, and hidradenitis suppurativa syndrome: гангренозная пиодермия, угревая болезнь, гнойный гидраденит), PAPASH (pyoderma gangrenosum, pyogenic arthritis, acne, and suppurative hidradenitis: гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, угревая болезнь, гнойный гидраденит), PsAPASH (psoriatic arthritis, pyoderma gangrenosum, pyogenic arthritis, acne, and suppurative hidradenitis: гангренозная пиодермия, пиогенный артрит, угревая болезнь, гнойный гидраденит, псориатический артрит), PAC (pyoderma gangrenosum, acne, and ulcerative colitis syndrome: гангренозная пиодермия, акне, синдром язвенного колита), PASS (pyoderma gangrenosum, acne, and ankylosing spondylitis: гангренозная пиодермия, угревая болезнь, анкилозирующий спондилит) и др. [4].

С патофизиологической точки зрения, нейтрофильные дерматозы характеризуются высоким уровнем провоспалительных цитокинов, хемокинов и других повреждающих эффекторных молекул, как и при аутовоспалительных синдромах [5, 6]. Эти аспекты позволяют предположить, что аутовоспалительные синдромы и нейтрофильные дерматозы имеют общие патологические механизмы сверх активированной врождённой иммунной системы, при которых отмечается нарушение клеточных сигнальных путей, регулируемых механизмами, связанными с инфламмасомами ― своеобразной фабрикой по выработке провоспалительных IL-1, IL-17 и других эффекторных молекул [7].

При синдромальных формах выявлены общие генетические маркеры. Показано, что мутации в генах NLRP3, PSTPIP1 (CD2BP1), NOD2, MEFV и/или NCSTN связаны с синдромом PASH. Имеются генетические маркеры гнойного гидраденита при синдроме PASH, такие как мутации в генах MEFV, NOD2, LPIN2, NLRP3, NLRP12, PSMB8, MVK, IL1RN, PSTPIP1, а также постоянный воспалительный профиль с избыточной экспрессией IL-1b, IL-17, TNF-α, IL-8, CXCL1/2/3, CXCL16; при синдроме SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis: синовит, акне, пустулёз, гиперостоз, остеит) ― сочетание мутаций NOD2 и LPIN2, а также PSTPIP1 [8, 9].

Таблица 1. Синдромальные формы гнойного гидраденита и гангренозной пиодермии

Table 1. Syndromal forms of suppurative hidradenitis and gangrenous pyoderma

Синдромальные формы гангренозной пиодермии и гнойного гидраденита \| Syndromal forms of gangrenous pyoderma and suppurative hidradenitis
Клинические симптомы \| Clinical symptoms	Принятые сокращения \| Abbreviations adopted				Предлагаемые сокращения \| Suggested abbreviations
Клинические симптомы \| Clinical symptoms	PASH	PAPASH	PsAPASH	PASS	PAPASC	VPASH	PASCD	PASC	PAASCH/ PSC	PsAPSC
Псориатический артрит \| Psoriatic arthritis (PsA)	-	-	V	-	-	-	-	-	-	V
Пиогенный артрит \| Pyogenic arthritis (PA)	-	V	-	-	V	-	-	-	V	-
Гангренозная пиодермия \| Pyoderma gangrenosum (P)	V	V	V	V	V	V	V	V	-	V
Конглобатные акне \| Conglobate acne (A)	V	V	V	V	V	V	V	V	V	-
Гнойный гидраденит \| Suppurative hidradenitis (SH or S)	V	V	V	V	V	V	V	V	V	V
Язвенный колит \| Ulcerative colitis (C)	-	-	-	-	V	-	-	V	V	-
Спондилоартрит \| Spondyloarthritis (S)	-	-	-	V	-	-	-	-	-	-
Лейкоцитокластический васкулит \| Leukocytoclastic vasculitis (V)	-	-	-	-	-	V	-	-	-	-
Болезнь Крона \| Crohn’s disease (CD)	-	-	-	-	-	-	V	-	-	V
Аутоиммунный гепатит / первичный склерозирующий холангит \| Autoimmune hepatitis / primary sclerosing cholangitis (H/PSC)	-	-	-	-	-	-	-	-	V	-

Гангренозная пиодермия, гнойный гидраденит, конглобатные акне, ладонно-подошвенный пустулёз, воспалительные заболевания кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный колит), нарушения опорно-двигательного аппарата (артрит, синовит, остит, гиперостоз, аксиальная спондилоартропатия) являются наиболее распространёнными заболеваниями/клиническими признаками, возникающими в синдромальных случаях гангренозной пиодермии (табл. 1) [10]. В последние годы часто упоминают о так называемом аутовоспалительном марше, при котором чаще всего вначале проявляются акне, затем суппуративный гидраденит, потом гангренозная пиодермия [11]. В зависимости от активности проявлений заболеваний, складывающихся в синдром, больной может обращаться к различным специалистам ― ревматологу, гастроэнтерологу, дерматологу, хирургу.

Для того чтобы не пропустить и правильно выявить синдромальную форму гангренозной пиодермии, предложен короткий четырёхэтапный алгоритм (риc. 1).

Рис. 1. Краткое руководство (четырёхэтапный алгоритм) для простого выявления и определения аутовоспалительных синдромов, ассоциированных с гангренозной пиодермией, в клинической практике. ГГ ― гнойный гидраденит; ГП ― гангренозная пиодермия.

Fig. 1. A quick guide (four-step algorithm) for the simple identification and definition of autoinflammatory syndromes associated with pyoderma gangrenosum in clinical practice. ГГ ― suppurative hidradenitis; ГП ― gangrenous pyoderma.

Гангренозная пиодермия при синдромальных формах проявляется в виде одиночных или множественных болезненных язв с валикообразными приподнятыми подрытыми краями фиолетово-багровой окраски с гиперемией по периферии.

Гнойный гидраденит ― хронический рецидивирующий дерматоз с элементами аутовоспаления, длящийся не менее полугода, характеризующийся появлением воспалительных узлов с гнойным отделяемым, склонных к образованию свищевых ходов и «шнуровидных» рубцов, чаще гипертрофических [12, 13]. В классификации Хёрли (Hurley) выделяются три стадии заболевания:

I ― наличие одного или нескольких изолированных абсцессов без рубцов или пазух;

II ― наличие рецидивирующих абсцессов, локализующихся более чем в одной анатомической области; формирование синусовых ходов;

III ― наличие обширных абсцессов с множеством взаимосвязанных пазух, приводящих к формированию рубцов.

Согласно классификации Van Der Zee и Jemec (2015) выделяют шесть фенотипов гнойного гидраденита: привычный тип, вариант по типу фрикционного фурункула, вариант по типу рубцующегося фолликулита, конглобатный тип, эктопический тип и синдромальный тип [14, 15]. Для выявления синдромальных форм гангренозной пиодермии пациентам должны быть выполнены следующие обследования: лабораторные (общий и биохимический анализы крови, гликированный гемоглобин, электрофорез белков и ревматологические пробы), гистологическое (биопсия из краевой зоны гангренозной пиодермии), инструментальные с целью поиска ассоциированных и воспалительных заболеваний (рентгенография лёгких, колоноскопия, исследование кальпротектина для диагностики болезни Крона и язвенного колита, ультразвуковое исследование брюшной полости и малого таза, компьютерная томография органов грудной клетки, Т-спот для диагностики туберкулёза), и в зависимости от результатов обследования ― назначена консультация ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога.

Алгоритм по определению синдромальной формы гангренозной пиодермии основан на четырёхэтапном опроснике о наиболее частых симптомах возможных синдромальных форм гангренозной пиодермии, начиная с гангренозной пиодермии, конглобатного акне (A), гнойного гидраденита (SH) до выявления (на четвёртой стадии) аксиального спондилоартрита (S), псориатического артрита (PsA), пиогенного артрита (PA), язвенного колита (C), болезни Крона (CD) или лейкоцитокластического васкулита (V).

Синдромальные формы гангренозной пиодермии являются редкими состояниями и, по последним данным, чаще начинаются в детстве с рецидивирующих артритов или очень ранним проявлением клинических признаков угревой болезни. После 30 лет суставные симптомы становятся менее выраженными [16]. В поисковой системе по биомедицинским исследованиям PubMed публикаций на январь 2024 года по запросу «синдромальные формы гангренозной пиодермии» мало, что позволяет считать представленные случаи уникальными.

В литературе представлено всего несколько случаев описания PAPASC-синдрома, который включает гангренозную пиодермию, гнойный гидраденит, угревую болезнь, пиогенный артрит и язвенный колит. Предполагается существование общего этиопатогенетического механизма и более конкретно ― триггера воспалительных заболеваний кишечника, который запускает провоспалительный каскад и иммуноопосредованную дисрегуляцию, формирующую основу различных воспалительных состояний [17, 18]. В анализе, проведённом R.L. Gadelha и соавт. [19], у 7 из 8 пациентов с PAPASH, PsAPASH или PASS выявлены положительный серологический тест на антитела к пекарским дрожжам Saccharomyces cerevisiae (ASCA), а также признаки субклинического воспаления пищеварительного тракта и рефрактерного течения при иммуносупрессивной терапии. Кроме того, всё более новые данные подчёркивают связь хронических воспалительных заболеваний кожи со специфическими изменениями в микробиоме желудочно-кишечного тракта, подтверждая перекрёстную связь между кожной и кишечной бактериальной флорой [18, 20]. В литературе описан случай улучшения состояния кожи после проктоколэктомии [21].

Второй клинический случай демонстрирует пациента с PASH-синдромом (сочетание гангренозной пиодермии, гнойного гидраденита и угревой сыпи). Недавно было высказано предположение, что клиническая триада PASH представляет собой аутовоспалительный синдром [18], который можно отличить от PAPA по отсутствию пиогенного стерильного артрита [19, 20].

Лечение пациентов с синдромальными формами сложное. Классические схемы иммуносупрессии, такие как системные глюкокортикоиды, азатиоприн (как глюкокортикоидсберегающий агент), дапсон и изотретиноин, не всегда обеспечивают удовлетворительный контроль заболевания [21]. Терапия гнойного гидраденита зависит от стадии патологического процесса. При I стадии по классификации Хёрли возможно проводить лечение топическими средствами, при Хёрли II необходимы длительные курсы антибиотиков (доксициклин, клиндамицин, рифампицин), системных ретиноидов, антиандрогенных препаратов. Длительное применение синтетических ретиноидов (ацитретин) считается наиболее эффективным методом лечения. Имеются данные литературы по применению дапсона, человеческого иммуноглобулина. Стадия заболевания Хёрли III рассматривается как показание к биологической терапии [22, 23], чтобы подготовить больного к заключительной хирургической обработке очагов гнойного гидраденита, возможно, даже с пластикой.

В соответствии с патологическими механизмами обнаружено, что антагонисты TNF-α ― инфликсимаб и адалимумаб ― оказывают более значительный эффект при гангренозной пиодермии и гнойном гидрадените [24, 25]. В последние годы отмечается развитие новых методов терапии: так, имеется успешный опыт лечения анти-IL-1, IL-17 [26, 27], однако при наличии воспалительных заболеваний кишечника анти-IL-17 противопоказаны [28].

Представляем клинические наблюдения из собственной практики пациентов с синдромальными формами гнойного гидраденита.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ

Клинический случай 1

О пациенте. Пациент К., 20 лет. В мае 2023 года обратился с жалобами на язвенные дефекты на коже голеней с выраженными болезненными ощущениями.

Из анамнеза известно, что заболевание дебютировало в апреле 2017 года, когда впервые отметил появление высыпаний на коже лица, спины, груди. Обратился к дерматологу по месту жительства, выставлен диагноз «Конглобатное акне», рекомендована терапия изотретиноином (Сотрет по схеме 10 мг/сут) без особого эффекта, в связи с чем препарат был самостоятельно отменён. Вскоре после кожных проявлений стал отмечать эпизоды болей в области грудины, ключиц, грудной клетки, голеностопных и коленных суставов, сопровождающихся субфебрилитетом. Обратился к ревматологу, выставлен диагноз «Ювенильный анкилозирующий спондилит. SAPHO-синдром», назначено лечение метилпреднизолоном в дозе 24 мг/сут с положительной динамикой в виде значительного уменьшения выраженности суставного синдрома и регресса кожного процесса. В дальнейшем была рекомендована постепенная отмена системных глюкокортикоидов. На фоне приёма двух таблеток метилпреднизолона отметил рецидив болей в суставах, а также возобновление угрей. В связи с этим в августе 2017 года был госпитализирован в ревматологическое отделение, где по решению комиссии рекомендована терапия генно-инженерным биологическим препаратом этанерцепт в дозе 45 мг 1 раз в неделю. На фоне терапии этанерцептом отметил уменьшение выраженности суставного синдрома, однако кожный процесс периодически рецидивировал, в связи с чем был вновь начат курс терапии изотретиноином (Роаккутан в дозе 30 мг/сут в течение 3 месяцев) с положительным ответом в виде купирования воспалительных явлений с исходом в атрофические рубцы постакне.

В 2019 году в связи с увеличением уровня кальпротектина в кале до 977 мкг/г и наличием поражения толстого кишечника по данным колоноскопии был диагностирован «Язвенный колит», и принято решение о замене препарата этанерцепт на адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели. На этом фоне наблюдался регресс болевой симптоматики в области суставов.

В августе 2021 года на фоне приёма адалимумаба отметил одномоментное появление пяти язвенных высыпаний на коже бёдер и голеней с гнойно-геморрагическим отделяемым, выставлен диагноз «Эктима (?)», проведена длительная (в течение 6 месяцев) антибиотикотерапия без эффекта. В декабре 2021 года поведено гистологическое исследование биопсийного материала: эпидермис неравномерной толщины, местами эрозирован, в сохранившихся участках утолщён с выраженным акантозом, гипер- и паракератозом, в роговом слое скопление лейкоцитов с формированием множественных пустул; дерма резко отёчна, на одном из участков отмечается диффузный выраженный воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из нейтрофилов, распространяющийся на всю толщу дермы; в зоне инфильтрата видны фрагменты разрушенного волосяного фолликула, отдельные многоядерные клетки.

В мае 2022 года в связи с возникшим дерматозом консилиумом принято решение отменить терапию генно-инженерным биологическим препаратом; для купирования боли в суставах назначены нестероидные противовоспалительные средства. После отмены адалимумаба, а также на фоне использования антибактериальных препаратов, стафилококкового бактериофага, местно топических комбинированных стероидных препаратов, регенерирующих мазей на язвенные дефекты наблюдалась положительная динамика в виде частичного маргинального рубцевания язвенных дефектов.

В ноябре 2022 года обратился в Клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Сеченовского Университета (Москва): рекомендовано провести дифференциальный диагноз с SAPHO-синдромом с парадоксальной гангренозной пиодермией, РАРА-синдромом (при подтверждении пиогенного артрита), PASS-синдромом (при подтверждении анкилозирующего спондилита) или PsAPASH-синдромом с или без ладонно-подошвенного пустулёза (при подтверждении псориатического артрита), а также исследование на наличие гена гистосовместимости HLA-B27. По результатам лабораторного исследования, тест на HLA-B27 отрицательный.

К декабрю 2022 года отмечалось полное рубцевание язвенных дефектов на фоне проведённой терапии дапсоном в дозе 50 мг 2 раза в день по схеме 5 раз в неделю с двухдневным перерывом и последующей коррекцией дозировки препарата, а также антибиотикотерапии с местным применением топических комбинированных стероидов и средств, стимулирующих регенерацию тканей.

В январе 2023 года после перенесённой острой респираторной вирусной инфекции пациент отметил обострение кожного процесса в виде образования язвенных дефектов кожи вокруг рубцов, был госпитализирован в Клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова, где вновь получил курс лечения антибактериальными препаратами, стафилококковым бактериофагом с частичным рубцеванием язв.

Настоящее обострение возникло в апреле 2023 года после перенесённой коронавирусной инфекции, после которой пациент отметил появление двух язвенных дефектов на голенях, а также усиление болезненности в области суставов.

Локальный статус при поступлении (Status localis). Высыпания локализуются на коже обеих голеней, представлены двумя язвенными дефектами различных размеров (10–25 см в диаметре), с чёткими границами, приподнятыми краями фиолетового оттенка по периферии. Дно язв ярко-красного цвета с гнойно-геморрагическим экссудатом и участками некроза. Субъективно: выраженная болезненность (рис. 2, a, b). На коже бёдер и правой голени имеются нормотрофические рубцы, расположенные на одном уровне с неизменённой кожей, до 15 см в диаметре, с чёткими границами, плотные при пальпации, розово-красного цвета, на поверхности которых отмечается атрофия кожи. Субъективно: без особенностей (см. рис. 2, с, d). На коже лица, спины и груди имеются множественные депигментированные нормо- и атрофические рубцы, ассоциированные с конглобатным акне. На коже в поясничной области отмечаются множественные стрии, расположенные параллельно друг другу в поперечном направлении спины, представленные атрофическими полосами с неровными краями, размером до 10 см в длину и 1 см в ширину, имеющие розовато-лиловый оттенок (см. рис. 2, e, f).

Рис. 2. Пациент К., 20 лет, PAPASC-синдром: a ― язвенный дефект размером до 20 см в диаметре на коже правой голени; b ― язвенный дефект размером до 10 см в диаметре на коже левой голени; c ― нормотрофический рубец на коже правой голени; d ― нормотрофические рубцы на коже бёдер; e ― нормо- и атрофические рубцы, ассоциированные с конглобатным акне на коже спины, стрии на коже в поясничной области; f ― нормо- и атрофические рубцы, ассоциированные с конглобатным акне на коже лица.

Fig. 2. Patient K., 20 years old, PAPASC syndrome: a ― ulcerative defect up to 20 cm in diameter on the skin of the right shin; b ― ulcerative defect up to 10 cm in diameter on the skin of the left shin; c ― normotrophic scar on the skin of the right shin; d ― normotrophic scars on the skin of the thighs; e ― normo- and atrophic scars associated with conglobate acne on the skin of the back, skin striae in the lumbar region; f ― normo- and atrophic scars associated with conglobate acne on the skin of the face.

Лабораторные исследования. Общий анализ крови: эритроциты 4,8×10¹²/л; гемоглобин 140 г/л; гематокрит 40%; тромбоциты 329×10⁹/л; лейкоциты 13,74×10⁹/л; лимфоциты 59%; нейтрофилы 50,5%; моноциты 7,1%; эозинофилы 1,5%; базофилы 0,4%; скорость оседания эритроцитов 8 мм/ч; цветовой показатель 0,85. Биохимический анализ крови: глюкоза 5,16 ммоль/л; общий белок 62 г/л; альбумин 38,1 г/л; мочевина 7,0 ммоль/л; мочевая кислота 215,50 мкмоль/л; креатинин 69 мкмоль/л; билирубин общий 10 мкмоль/л; билирубин прямой 1,5 мкмоль/л; холестерин 3,2 ммоль/л; триглицериды 0,41 ммоль/л; липопротеины высокой плотности 1,12 ммоль/л; аланинаминотрансфераза 26 ед/л; аспартатаминотрансфераза 24 ед/л; лактатдегидрогеназа 132 ед/л; щелочная фосфатаза 66 ед/л; гамма-глутамилтрансфераза 17 ед/л; С-реактивный белок 13,8 мг/л. Общий анализ мочи: цвет жёлтый; удельный вес 1,010; прозрачность неполная; pH 6; белок ― нет; глюкоза ― нет; кетоны ― нет; нитриты ― нет; уробилиноген ― норма; лейкоциты ― 3–6 в поле зрения; эритроциты ― нет; слизь ― немного; бактерии ― немного. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время 0,85; протромбин по Квику 96%; международное нормализованное отношение 1,10; протромбиновое время 12,1 сек; фибриноген 3,62 г/л.

Все показатели лабораторных исследований расположены в пределах референсных значениях, однако в общем анализе крови наблюдается увеличение уровня лейкоцитов и лимфоцитов, в биохимическом анализе крови ― снижение показателей общего белка и увеличение С-реактивного белка.

Диагноз. Учитывая клиническую картину и анамнестические данные пациента, а также на основании установленных в 2017 году диагнозов «Ювенильный акнилозирующий спондилит» (в ревматологическом отделении) и «Конглобатное акне» (дерматолог по месту жительства), в 2019 году ― диагноза «Язвенный колит», в 2021 году ― диагноза «Гангренозная пиодермия», выставлен диагноз «PAPASC-синдром» (рис. 3).

Рис. 3. Течение заболевания у пациента с PAPASC-синдромом.

Fig. 3. Course of the disease in a patient with PAPASC syndrome.

Лечение. В стационаре дерматовенерологического отделения проведено лечение системными стероидами (преднизолон в дозе 40 мг 1 раз в день с постепенным снижением дозировки препарата) с соответствующей корригирующей терапией, антибактериальными средствами и наружно топическими бактерицидными препаратами. В настоящее время пациент проходит лечение в Клинике кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова.

Клинический случай 2

О пациенте. Пациент Ш., 21 год. В июне 2023 года поступил с жалобами на распространённые высыпания на коже лица, туловища и конечностей.

Из анамнеза. Пациент считает себя больным с лета 2021 года, когда впервые после купания в водоёме появились папулёзные высыпания в области левого голеностопного сустава. Спустя 2 недели отметил отёк левой стопы. Обратился к дерматологу по месту жительства, был назначен курс антибактериальных препаратов (название которых уточнить не может) с временным положительным эффектом. С сентября 2021 года отметил появление открытых и закрытых комедонов и акне на коже лица, туловища, верхних конечностей, а также распространение папулёзных высыпаний с некротическим центром на коже нижних конечностей. По рекомендации дерматолога направлен к ревматологу, где заподозрили болезнь Бехчета и провели исследование крови на наличие HLA-B51 (положительно), компоненты комплемента С4 (0,39 г/л), С3 (1,66 г/л) и антитела к ядерным антигенам АНА (отрицательно).

Рис. 4. Пациент Ш., 21 год, PASH-синдром: a ― многочисленные высыпания на коже лица, туловища; b ― многочисленные высыпания на коже груди, рубцы постакне; c ― высыпания на коже спины, единичные стрии в поясничной области; d ― келоидные рубцы на коже локтей; е, f ― единичные болезненные узлы синюшного цвета в подмышечной области

Fig. 4. Patient Sh., 21 years old, PASH syndrome: a ― multiple rashes on the face, trunk; b ― multiple rashes on the chest skin, post-acne scars; c ― rashes on the back skin, single striae in the lumbar region; d ― keloid scars on the skin of the elbows; е, f ― single painful bruise-coloured nodules in the axillary region

В январе-феврале 2022 года в связи с возникшими язвенными дефектами на коже голеней был госпитализирован в ревматологический стационар, проведено лечение метипредом в дозе 16 мг/сут, плаквенилом по 200 мг/сут и сосудистыми препаратами. В это же время выполнена биопсия кожного лоскута с последующим гистологическим исследованием: в дерме выраженный неравномерный склероз; покровный многослойный плоский эпителий с явлениями дистрофии и очагового акантоза в зоне воспаления, в субэпителиальных отделах и в дерме очаговая, густая лейкоцитарная инфильтрация со сгущением и микроабсцедированием с вовлечением глубоких отделов дермы, по ходу выводных протоков придатков и подкожно-жировой клетчатки в меньшей степени; в части сосудов мелкого и среднего калибра отмечается выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с вовлечением всех слоёв, а также вакуолизация и пролиферация части эндотелиоцитов, часть сосудов без видимых изменений.

Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип васкулита с поражением сосудов среднего и мелкого калибра, с очагами субэпителиального микроабсцедирования и вовлечения выводных протоков придатков кожи. Гистологическая картина не противоречит клиническому диагнозу «Болезнь Бехчета». На фоне проведённой системной терапии в ревматологическом отделении отмечалась положительная динамика в виде частичного рубцевания язв.

В октябре 2022 года после переохлаждения вновь госпитализирован в связи с появлением язвенных дефектов на ранее интактной коже и на прежних местах, выставлен диагноз «Некротический узелковый васкулит Вертера», проведена терапия преднизолоном в дозе 30 мг перорально с постепенным снижением дозы препарата, местно топическими стероидами с положительным эффектом в виде полного рубцевания язвенных дефектов. Даны рекомендации продолжить приём преднизолона на неопределённо длительное время по достижении дозировки 5 мг/сут.

Далее кожный процесс носил волнообразный характер с периодами обострения после переохлаждения. Так как заболевание имело нетипичный характер течения, в мае 2023 года пациент вновь госпитализирован в стационар ревматологического отделения с целью уточнения диагноза и коррекции терапии. На основании отсутствия в анамнезе поражения слизистых оболочек половых органов и ротовой полости, отрицательного теста патергии, отсутствия данных за заболевания костно-суставной системы, а также признаков флебита по данным ультразвукового исследования вен нижних конечностей диагноз «Болезнь Бехчета» был исключён. В условиях стационара получал метилпреднизолон в дозе 6 мг в течение 7 дней с соответствующей корригирующей терапией, плаквенил по 200 мг в день, колхицин по 0,5 мг/сут с положительной динамикой в виде стабилизации кожного процесса. Во время госпитализации в связи с увеличением показателя D-димера, снижением уровня активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени, а также незначительного увеличения уровня фибриногена диагностирована гиперкоагуляция по внутреннему пути протромбинообразования. Даны рекомендации продолжить курс терапии системными стероидами, плаквенилом и пероральными антикоагулянтами, а также к госпитализации в Клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова для уточнения диагноза и коррекции терапии в условиях стационара.

Локальный статус при поступлении (Status localis). Процесс имеет распространённый характер: на коже лица, спины и груди обильные комедоны, папулы, пустулы в различной стадии развития, многочисленные крупные узлы, атрофические рубцы постакне (рис. 5 a, b). На коже поясничной области отмечаются единичные стрии, расположенные параллельно друг другу в поперечном направлении спины, представленные атрофическими полосами с неровными краями размером до 5 см в длину и 0,5 см в ширину, имеющие розовато-лиловый оттенок. На коже в области локтей отмечаются келоидные рубцы размером до 2 см в диаметре, красного цвета, плотной консистенции (см. рис. 4, c, d). В подмышечных впадинах и паховой области на фоне инфильтрации отмечаются единичные болезненные узлы красного цвета с синюшным оттенком (см. рис. 4, e, f). На коже нижних конечностей, преимущественно голеней и голеностопных суставов, отмечаются множественные гиперпигментированные нормотрофические рубцы округлых очертаний с чёткими границами (см. рис. 4, g, h).

Рис. 4. g ― гиперпигментированные нормотрофичные рубцы на коже голеней (общий вид); h ― множественные гиперпигментированные нормотрофичные рубцы на коже голеней.

Fig. 4. h ― multiple hyperpigmented normotrophic scars on the skin of the lower legs.

Лабораторные исследования. Общий анализ крови: эритроциты 4,89×10¹²/л; гемоглобин 156 г/л; гематокрит 45%; тромбоциты 309×10⁹/л; лейкоциты 9,14×10⁹/л; лимфоциты 42%; нейтрофилы 50,1%; моноциты 4,8%; эозинофилы 1,3%; базофилы 1,8%; скорость оседания эритроцитов 5 мм/ч; цветовой показатель 0,96. Биохимический анализ крови: глюкоза 4,77 ммоль/л; общий белок 79 г/л; альбумин 50,3 г/л; мочевина 3,01 ммоль/л; мочевая кислота 347,2 мкмоль/л; креатинин 80 мкмоль/л; билирубин общий 8,1 мкмоль/л; билирубин прямой 1,4 мкмоль/л; холестерин 4,6 ммоль/л; триглицериды 1,8 ммоль/л; липопротеины высокой плотности 1,38 ммоль/л; аланинаминотрансфераза 16 ед/л; аспартатаминотрансфераза 16 ед/л; лактатдегидрогеназа 174 ед/л; щелочная фосфатаза 105 ед/л; гамма-глутамилтрансфераза 19 ед/л; С-реактивный белок 4,2 мг/л. Общий анализ мочи: цвет жёлтый; удельный вес 1,010; прозрачность неполная; pH 6; белок ― нет; глюкоза ― нет; кетоны ― нет; нитриты ― нет; уробилиноген ― норма; лейкоциты ― 3–6 в поле зрения; эритроциты ― нет; слизь ―нет; бактерии ― нет. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время 1,1; протромбин по Квику 96%; международное нормализованное отношение 1,23; протромбиновое время 13,5 сек; фибриноген 3,26 г/л.

Все показатели расположены в пределах референсных значений, однако в коагулограмме наблюдается увеличение показателей МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени, что объясняется приёмом антикоагулянтов.

Диагноз. Исходя из клинической картины, данных анамнеза и результатов гистологического исследования, установлен диагноз «PASH-синдром» на основании выявленных у пациента в сентябре 2021 года диагнозов «Фульминантное акне» и «Гангренозная пиодермия» (язвенные дефекты на коже ног), а также диагноза «Гнойный гидраденит» (единичные рецидивирующие узлы в подмышечных и паховой областях) (рис. 5).

Рис. 5. Течение заболевания у пациента с PASH-синдромом.

Fig. 5. Course of the disease in a patient with PASH syndrome.

Лечение. В дерматологическом отделении пациенту рекомендовано продолжить курс лечения пероральными кортикостероидами с соответствующей корригирующей терапией, гидроксихлорохином и пероральными антикоагулянтами, назначенными в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой». В Клинике кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова к терапии добавлен цефтриаксон в дозе 1 г 1 раз в день внутримышечно, № 10, а в связи с торпидным течением кожного процесса назначен препарат из группы ретиноидов ― Акнекутан ― в дозе 32 мг/сут. Однако на третий день приёма изотретиноина обнаружены новые высыпания на бёдрах и голенях, представленные папулами с тенденцией к некрозу в центре. Ввиду этих обстоятельств принято решение отменить Акнекутан, однократно внутримышечно ввести 2 мл Дипромета, увеличить дозировку системных стероидов до 4 таблеток в день, а также ограничить терапию акне топическими препаратами (Дифферин гель ― утром, Клензит С ― вечером). Консилиумом врачей рекомендован длительный курс приёма антибактериальных препаратов по схеме: рифампицин по 300 мг 2 раза в день, клиндамицин по 300 мг 2 раза в день 12 недель.

На фоне проведённой терапии отмечалась положительная динамика, а именно: остановлено прогрессирование гангренозной пиодермии, купированы воспалительные явления на коже лица, груди и спины.

ОБСУЖДЕНИЕ

Интерес данных клинических наблюдений состоит в том, что разные клинические состояния при синдромальных формах гангренозной пиодермии начинаются в разные периоды жизни, и такие пациенты не сразу могут попасть на приём к врачу-дерматовенерологу, а сначала обращаются к терапевтам, хирургам, ревматологам и др. В связи с этим такие пациенты должны быть обследованы для исключения сопутствующих заболеваний.

По мере наблюдения за пациентами и в течение дальнейшего обследования синдромальная форма может меняться, при этом у пациентов с одинаковым диагнозом могут наблюдаться совершенно разные проявления симптомов и ответной реакции на лечение.

Классическое лечение пациентов с гангренозной пиодермией системными глюкокортикоидами, азатиоприном, а также дапсоном и изотретиноином не всегда дают удовлетворительный результат, поэтому в последние годы стали использовать антагонисты TNF-α ― инфликсимаб и адалимумаб, а в практической медицине представлен успешный опыт лечения таких пациентов анти-IL-1, IL-17. Однако при воспалительных заболеваниях кишечника препараты анти-IL-17 противопоказаны.

У пациентов с синдромальными формами гангренозной пиодермии значительно ухудшается качество жизни, включая социальную изоляцию из-за обширных поражений кожи, отмечаются сложности и ограниченность доступных вариантов лечения, поэтому своевременная диагностика и правильно подобранное патогенетическое лечение будут способствовать не только улучшению не только клинической картины, но и качества жизни в целом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши клинические случаи свидетельствуют о многообразии синдромальных форм гангренозной пиодермии, сложностях дифференциальной диагностики и постановки правильного диагноза. Осведомлённость врачей о подобных случаях поможет в правильном ведении тяжёлых пациентов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: О.Ю. Олисова, О.В. Грабовская, Н.П. Теплюк ― концепция и дизайн исследования, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; А.Е. Бобкова, Д.Т. Кусраева, Д.А. Мышлянова ― получение, анализ данных или интерпретация результатов, подготовка материала для написания текста; А.Р. Тавитова ― сбор и обработка полученных материалов.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

Additional information

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. O.Yu. Olisova, O.V. Grabovskaya, N.P. Teplyuk ― conception and design of the study, making essential (important) edits to the manuscript to increase the scientific value of the article, approval of the final version of the manuscript; A.E. Bobkova, D.T. Kusraeva, D.A. Myshlyanova ― obtaining, analysing data or interpreting results, preparing material for writing the text; A.R. Tavitova ― collection and processing of the obtained materials.

Consent for publication. The authors obtained written consent from patients to publish photographs and personal medical data in anonymised form for the medical journal Russian Journal of Skin and Venereal Diseases.