Особенности патогенеза, клинической картины и лечения актинического кератоза
- Авторы: Васенова В.Ю1, Бутов Ю.С1, Иванова М.С1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
- Выпуск: Том 20, № 1 (2017)
- Страницы: 34-37
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 21.07.2020
- Статья опубликована: 15.02.2017
- URL: https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/37201
- DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-1-34-37
- ID: 37201
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Актинический кератоз является предраковым заболеванием, возникает в результате длительного или частого воздействия УФ-излучения на кожу. Лечение актинического кератоза служит эффективной профилактикой озлокачествления процесса. Фотодинамическая терапия (ФДТ) является самым современным методом лечения актинический кератоза. Быто обследовано и пролечено 40 больныгх актиническим кератозом методом ФДТ с применением препарата 5-аминолевуленовой кислоты («Аласенс») и терапевтической импульсной лампы «Биоспек». Показана выгсокая эффективность методики, подтвержденная результатами гистологического, акустического исследования кожи и показателями антиоксидантного статуса.
Ключевые слова
Полный текст
Большинство злокачественных опухолей кожи развиваются на фоне заболеваний, классифицируемых как «предраковые поражения кожи». Актинический кератоз (АК) - предзлокачественный дерматоз, характеризующийся атипией кератиноцитов, включающей стадии от фотоповреждения кожи до плоскоклеточного рака in situ [1]. Для корреспонденции: Васенова В.Ю., доктор мед. наук, профессор кафедры кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия. E-mail: vasenova@mail.ru. For correspondence: Vasenova V.Yu. MD, PhD, Professor of department of skin disease and cosmetology faculty of postgraduate education Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation. E-mail: vasenova@mail.ru. Information about authors: Vasenova V.Yu., http://orcid.org/ 0000-0002-6090-9676; Butov Yu.S., http://orcid.org /0000-0002-6855-4769. Этиопатогенез. АК чаще возникает на участках кожи, подверженных длительному ультрафиолетовому облучению (УФО) (как природному, так и искусственному). АК наиболее часто развивается у светлокожих жителей южных регионов, в основном с I-II фототипами кожи. Различают острый и хронический АК. Острый возникает у пациентов, получивших большую дозу солнечного излучения за короткое время, хронический - у регулярно облучаемых в течение всей жизни лиц, в результате чего накапливается значительная доза инсоляции [2]. АК чаще встречается у пожилых мужчин, нередко он развивается у реципиентов внутренних органов и больных, получающих иммуносупрессивную терапию [3, 4]. Распространенность АК повышается с возрастом, так у европеоидов в возрасте 20-29 лет он встречается у 10% населения, к возрасту 70 лет эта цифра возрастает до 80% [1]. Несмотря на это, наиболее значимым оказывается возраст, в котором человек получил наибольшую кумулятивную дозу УФО, так такое воздействие в детстве наиболее опасно и влечет за собой риск развития клинических проявлений заболевания уже в юном возрасте [1, 3]. Более 90% всех очагов АК расположены на открытых УФО участках тела: на голове, шее, предплечьях, тыле кистей [1]. Центральную роль для инициирования развития АК играет хроническое воздействие УФВ-излучения (с длиной волны от 290 до 320 нм), которое вызывает повреждение ДНК кератиноцитов и подавление опухольсупрессирующего белка р53 - транскрипционного фактора, регулирующего клеточный цикл, вследствие чего запускается неконтролируемый рост генетически дефектных опухолевых клеток. Мутировавшим клеткам удается избежать апоптоза и иммунологического контроля, и они продолжают пролиферировать и развиваться в клинически выраженные предраковые образования [4]. Некоторые врожденные заболевания, такие как альбинизм, пигментная ксеро- дерма, синдром Ротмунда-Томпсона характеризуются нестабильностью генома в результате дефекта генов, участвующих в репарации ДНК или передаче сигнала о повреждении ДНК в ответ на мутагенное действие УФ-излучения, что также способствует развитию АК. Также нельзя исключать ассоциации солнечного кератоза с персистенцией вирусов папилломы человека (ВПЧ 16, 18, 36 серовары). Обычно очаги АК персистируют годами, но возможно и спонтанное исчезновение элементов. Внезапный рост очагов АК с формированием резких границ и неправильных очертаний указывает на возможную трансформацию в плоскоклеточный рак, что вызывает необходимость обязательного гистологического исследования [5]. Клиническая картина. Начальная стадия формирования очагов поражения (эритематозная форма АК) характеризуется появлением на атрофичной коже волосистой части головы, лица, шейно-воротниковой зоны и тыльной стороны кистей рук, пятен розоватого или телесного цвета, покрытых микротрещинами с экссудатом, который в последующем ссыхается в плотно сидящие чешуйки и корочки. Процесс сопровождается сухостью кожи, ее провисанием, потерей эластичности, появлением глубоких морщин, множественными телеангиоэктазиями. Иногда очаги имеют окраску нормальной кожи, поэтому лучше различимы при пальпации или ярком освещении. В соответствии с теорией «полевой кан- церизации» в эпидермисе видимо неизмененной кожи так же присутствуют атипичные кератиноциты. Позже развиваются шелушащиеся эритематозные папулы и бляшки, выраженная пойкилодермия, сопровождающаяся повышенной пигментацией элементов (пигментная форма АК). Очаги поражения склонны к периферическому росту и могут увеличиваться в размерах до 10 см, на них формируется гиперкератоз в виде плотно сидящих серовато-желтых чешуек или корок (кератотическая форма АК), в ряде случаев могут формироваться пустулезные элементы. При попытке удалить чешуйку отмечается болезненность - характерный симптом для АК. Поверхность пораженной кожи жесткая, шершавая, на ощупь напоминает наждачную бумагу. Наряду с гиперкератотическими и пигментными элементами при АК могут развиваться опухолевые элементы типа кожного рога, сочетаться с актиническим хейлитом. Актинический хейлит - характеризуется лихено- идным типом актинических кератом на красной кайме губ (чаще нижней). На ранних стадиях губы сухие, потрескавшиеся, покрыты корками, бляшками, граница красной каймы с окружающей кожей размыта. В отдельных случаях проявления АК сопровождаются жжением, зудом, болезненностью и кровоточивостью. Гистологическая картина. Гистологически АК характеризуется интраэпидермальной атипией кера- тиноцитов (в 100% случаев) с нарушенной архитектоникой и высокой митотической активностью, акан- тозом, паракератозом, гиперкератозом и дермальным эластозом [2, 4]. Выделяют три ведущих гистологических морфо- типа кератом: гипертрофический, атрофический и бо- веноидный [6-9]. Гипертрофический морфотип - наиболее распространен и характеризуется умеренно выраженным гиперкератозом, акантозом, чередующимся с участками паракератоза. В нижних 2/3 эпидермального пласта отмечается дискомплексация рядов кератиноцитов. Местами в шиповатом слое обнаруживают небольшие очаги спонгиоза и атипию отдельных кератиноцитов. Наблюдается базофильная деструкция коллагеновых волокон сосочкового слоя дермы, вокруг сосудов поверхностного сплетения умеренная гистиоцитарная инфильтрация. Атрофический морфотип характеризуется атрофией всего эпидермиса с явлениями легкого гиперкератоза, атипией клеток базального слоя, наличием узких акан- толитических тяжей в поверхностных отделах дермы. Бовеноидный морфотип гистологически неотличим от болезни Боуэна. На этой стадии развития АК расценивается как рак in situ. При этом выявляют акантоз с удлинением и утолщением эпидермальных выростов, гиперкератоз и очаговый паракератоз. Шиповатые клетки располагаются беспорядочно, многие из них с резко выраженной атипией крупных гипер- хромных ядер. Часто обнаруживают крупные многоядерные клетки с интенсивно окрашенными ядрами, встречаются фигуры митозов. Формируются очаги дискератоза. АК следует дифференцировать от себорейных кератом, дискоидной формы красной волчанки, кожного рога, вульгарных бородавок и др. Лечение. Общепринятой тактикой лечения АК, ввиду возможной активной пролиферации и злокачественной трансформации клеток в очагах, является устранение кератом [5]. Разработаны и широко применяются методы хирургического и неинвазивного воздействия на очаги кератоза. Среди традиционных хирургических методов лечения АК наиболее распространены криодеструкция, лазерная шлифовка, тангенциальное иссечение, электродиссекция. К распространенным неинвазивным методам относят химические пилинги и аппликации 5-фторурацила. В последнее время хорошие результаты продемонстрировала наружная терапия иммуномодулирующим препаратом имиквимод [6]. Недостатком вышеперечисленных методов (как хирургических, так и неинвазивных) является риск развития рецидивов АК после их применения, Интегральные показатели Показатели ферментативного звена АОС 3-, 2,521,510,50- 215 210 205 200 195 190 185 180 175 1,23-1 1,221,211,21,191,181,171,161,15- TAS, мМоль/л СОД, МЕ/мл ПОЛ, мкмоль/л Общие перекиси, мкмоль/л 690-, 680670660650640630620610600590 7] До лечения Щ После лечения П Контроль Показатели про- и антиоксидантных реакций у пациентов с возрастными изменениями кожи. а - показатели ферментного звена антиоксидантного статуса; б - показатели общих перекисей; в - показатели супероксиддисмутазы; г - показатели перекисного окисления липидов. обусловленный неспецифичностью этих методов по отношению к атипичным пролиферирующим клеткам. Вновь появившиеся высыпания могут оказаться частично недолеченными старыми, а частично - новыми, формирующимися из атипичных клеток, оставшихся в глубине фолликулов, или из атипичных клеток на ближайших необработанных участках видимо здоровой кожи. Инвазивные методы зачастую требуют местной анестезии и сопровождаются такими осложнениями, как гипер- и гипопигментации, образование рубцов и замедленное заживление ран. Поэтому они применяются, как правило, для лечения единичных небольших очагов. Эффективность же наружных химических препаратов составляет, в зависимости от метода от 50 до 75%. Золотым стандартом во всем мире является лечение АК методом фотодинамической терапии (ФДТ), интерес к которой продиктован ее эффективностью и неинвазивностью. Для лечения используют фотосенсибилизаторы (аласенс, метвикс, фотогем, родохлорин и др.), применяемые аппликационно, и терапевтическая лампа непрерывного или импульсного красного света, излучающая длину волны 650-760 нм [10-16]. Дневной свет все чаще применяется в качестве источника облучения для местной ФДТ, такой метод является оптимальным для облучения больших участков кожного покрова и является абсолютно безболезненным [17, 18]. Преимущество фотодинамической терапии заключается в селективности воздействия на атипичные клетки, максимальное их уничтожение даже на видимо неизмененных участках кожи. Под нашим наблюдением находились 40 амбулаторных больных АК (11 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 65,9 ± 6,28 года), из них у 21 были единичные очаги, у 19 - распространенные множественные в виде очажков дис- кератоза на эритематозном основании. У пациентов было обнаружено и пролечено 95 очагов, от 1 до 10 на пациента (в среднем 3 у каждого больного), диаметр которых варьировал от 0,2 до 4 см, из них 15 очагов были локализованы в области носа, 30 - в области лба и волосистой части головы (скальп у мужчин), 20 - в области щек, 2 - в периорбитальной области, 15 - в височной, 1 - на ушной раковине, 12 - на туловище, преимущественно в зоне декольте и кистей рук. У всех пациентов наблюдались многочисленные очаги АК на коже височных областей ушных раковин в виде очажков дискератоза на эритематозном основании и другие проявления фотоповреждений, включая различные формы нарушения пигментации, сухость, грубый микрорельеф и глубокие морщины. У 40% пациентов диагностирована эритематозная форма, у 30% - кератотическая, у 10% - пигментная, у 20% - сочетание вышеперечисленных форм АК. В результате терапии наблюдалось полное клиническое разрешение элементов очагов, расположенных на лице и скальпе после одной процедуры. При локализации на ушной раковине, в зоне декольте и на кистях понадобилось две процедуры, чтобы добиться полной клинической ремиссии. Для определения степени накопления аласенса в коже и контроля ФДТ оценивали спектр флюоресценции порфиринов с помощью лазерной электронноспектральной установки (ЛЭСА-01-БИОСПЕК). У пациентов проанализированы интегральные показатели системы про- и антиоксидантных реакций до и через 1 мес после проведенной процедуры, такие как: общий антиоксидантный статус, а также ферментное звено антиоксидантного статуса: активность супер- оксиддисмутазы и глутамилпероксидазы. Выявлена повышенная генерация свободных радикалов и усиленное перекисное окисление липидов (ПОЛ), индуцированное УФ у пациентов с фотоповрежденной кожей. Мы обнаружили повышение уровня ПОЛ в 1,7 раза по сравнению с контролем (см. рисунок), что говорит об активации процессов ПОЛ с образованием первичных (гидроперекиси и диеновые коньюгаты) и вторичных (малоеновый диальдегид) продуктов. Накопление продуктов ПОЛ и снижение активности ан- тиоксидантной системы (АОС) приводит к развитию оксидантного стресса, в результате чего нарушается целостность клеточных мембран, что впоследствии приводит к преждевременной гибели клетки. После проведенноголеченияданныепоказателипонижаются, но не достигают нормальных величин. При первичном гистологическом исследовании биоптатов, взятых от 4 пациентов, у 2 был диагностирован гипертрофический, у 1 - боуэноидный, у 1 - атрофический тип АК. Гистологически в зонах АК наблюдалась интраэпидермальная атипия кератино- цитов (в 100% случаев) и нарушение архитектоники. При контрольном гистологическом исследовании у этих же 4 больных, проведенном через 2 мес после окончания терапии, у пациентов с гипертрофическим морфотипом АК полностью восстанавливается структура эпидермиса и уменьшается базофильная деструкция коллагеновых волокон дермы, у 1 пациента с боуэноидным вариантом АК удалось добиться нормализации дифференцировки клеток и толщины эпидермиса, полностью разрешились воспалительные изменения. Для объективной оценки эффективности результатов лечения было проведено механическое акустическое исследование кожи у 20 больных. Для этого был использован акустический медицинский диагностический прибор АМДП (патент В.Н.Федоровой) [7], позволяющий измерять скорость распространения поверхностных волн частотой 1,5-2 кГц вдоль поверхности кожи. До лечения наблюдалось повышение скорости распространения поверхностной волны в коже в 1,5 раза, по сравнению с неповрежденной контрлатеральной зоной, после проведенной терапии, акустическое сканирование показало, что скорость распространения поверхностной волны снизилась на 50-72%, максимальное снижение скорости было отмечено в зоне наиболее выраженных клинических проявлений очагов АК. Эти данные свидетельствуют о нормализации эпидермальной и дермальной структур. Таким образом, данный метод является эффективным неинвазивным способом оценки динамики лечения АК. Результаты проведенного исследования показали, что процедура ФДТ эффективна и безопасна для лечения всех форм актинического кератоза у пациентов независимо от их половой принадлежности. Показано применение ФДТ в целях предупреждения трансформации актинических кератом в злокачественные новообразования и устранения косметических дефектов кожи. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.×
Об авторах
В. Ю Васенова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Email: vasenova@mail.ru
доктор мед. наук, профессор кафедры кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 117997, г. Москва, Россия
Ю. С Бутов
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России117997, г. Москва, Россия
М. С Иванова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России117997, г. Москва, Россия
Список литературы
- Голдсмит Л.А., Кац С.И., Джилкрест Б.А., Паллер Э.С., Леффель Д.Дж., Вольф К. Дерматология Фитцпатрика в клинической практике. Пер. с англ. М.: Издательство Панфилова; 2015. т. 2: 1401-25.
- Хлебникова А. Н., Селезнева Е.В. Актинический кератоз. Сonsilium medicum. Онкодерматология, дерматология. 2010; 2 (Прил.): 9-13.
- Lebwohl M. Actinic keratosis: epidemiology and progression to squamous cell carcinoma. Br. J. Dermatol. 2003; 149(Suppl. 66): 31-3.
- Roewert-Huber J., Stockfleth E., Kerl H. Pathology and pathobiology of actinic (solar) keratosis. Br. J. Dermatol. 2007; 157(Suppl. 2): 18-20.
- Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н. Практическая дерматокосметология: Учебное пособие. М.: Медицина; 2003: 357-9.
- Torres A., Storey L., Anders M., Miller R.L., Bulbulian B.J., Jin J., et al. Immune-mediated changes in actinic keratosis following topical treatment with imiquimod 5% cream. J. Transl. Med. 2007; 5: 71-8.
- Фаустова Е.Е., Федорова В.Н. Куликов В.А. Способ неинвазивного измерения скорости распространения акустических колебаний в эластичной ткани. Патент РФ №2362487 опубл. 27.07.09. Бюл. №21.
- Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. М.: Медицина для всех; 2005: 332-58.
- Ackerman A.B., Mones J.M. Solar (actinic) keratosis is squamous cell carcinoma. Br. J. Dermatol. 2006; 155(Suppl. 1): 9-22.
- Cockerell C.J., Wharton J.R. New histopathological classification of actinic keratosis (incipient intraepidermal squamous cell carcinoma). J. Drugs Dermatol. 2005; 4(Suppl. 4): 462-7.
- Morton C.A., Wulf H.C., Szeimies R.M., Gilaberte Y., Basset-Seguin N., Sotiriou E., et al. Practical approach to the use of daylight PDT with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: a Europen consensus. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2015; 29(9): 1718-23.
- Braathen L.R., Morton C.A., Szeimies R.M. 15th Annual Congress of the European Society for Photodynamic Therapy in Barcelona, Spain, February 12-13, 2016. Dermatol. Ther. (Heidelb). 2016; 6(3): 443-9. doi: 10.1007/s13555-016-0126-5.
- Ericson M.B., Wennberg A.M., Olle L. Review of photodynamic therapy in actinic keratosis and basal cell carcinoma.Ther. Clin. Risk Manag. 2008; 4(Suppl. 1): 1-9.
- Hauschild A., Stockfleth E., Popp G., Borrosch F., Brüning H., Dominicus R., et al. Optimization of photodynamic therapy with a novel self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch: results of two randomized controlled phase III studies. Br. J. Dermatol. 2009; 160(5): 1066-74. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09040.x.
- Fernаndez-Guarino M., Harto A., Sаnchez-Ronco M., Perez-Garcna B., Marquet A., Jaen P. Retrospective, descriptive, observational study of treatment of multiple actinic keratoses with topical methyl aminolevulinate and red light: results in clinical practice and correlation with fluorescence imaging. Actas Dermosifiliogr. 2008; 99(10): 779-87.
- Roewert-Huber J., Stockfleth E., Kerl H. Pathology and pathobiology of actinic (solar) keratosis. Br. J. Dermatol. 2007; 157(Suppl. 2): 18-20.
- Touma D.J., Gilchrest B.A. Topical photodynamic therapy: a new tool in cosmetic dermatology. Semin. Cutan. Med. Surg. 2003; 22(2): 124-30.
- Issa M.C., Manela-Azulay M. Photodynamic therapy: a review of the literature and image documentation. An Bras. Dermatol. (Rio de Janeiro). 2010; 85(4): 501-11.