Prospects of correction of endotoxemia and metabolic syndrome comorbid with allergic dermatitis

Full Text

Устойчивая тенденция роста частоты и тяжести течения атопического дерматита (АД), развитие сочетанных форм с аллергическим контактным дерматитом (АКД) [1, 2], бронхиальной астмой (дерматореспираторный синдром), аллергическим ринитом, а также резистентность к традиционной терапии [1, 3, 4] обусловливают необходимость поиска возможных причин и коррекции лечебнодиагностических мероприятий при этой патологии. Сегодня в качестве одного из факторов индуцирующих формирование сочетанных форм АД и тяжелого варианта его течения рассматривают эндотоксин грамотрицатель- ных бактерии пищеварительного тракта, имеющий высокую степень токсичности для человека [5]. Продукты метаболизма бактерии, грибов или вирусных белков представляют собой суперантигены, вызывающие неспецифическую активацию Т-клеток. Количество Т-клеток, взаимодействующих с суперантигенами, почти в 100 раз превосходит количество Т-клеток, взаимодействующих с обычным антигеном, при этом CD4+ Т-клетки выделяют большое количество цитокинов, способных оказать токсическое действие на организм хозяина [3]. В последние годы в качестве универсального патогенетического механизма развития АД считают повышение уровня эдотокси- на приводящее к «эндотоксиновой агрессии» и развитию синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), который не только сопровождает течение заболевания, но и выступает поддерживающим, усугубляющим моментом его развития, оказывая повреждающее действие на ткани и определяя прогноз течения АД [5, 6]. В связи с появлением этих данных, проводятся углубленные исследования уровня токсинов (энтеротоксинов В и С, дельта-гемолизина), микробной флоры кожи с определением степени ее патогенности, уровня маркеров системной эндотоксимии и оценки степени напряженности антиэндотоксинового иммунитета (уровень плазменного эндотоксина, антител к гликопиду и кишечной палочке), состояния бронхолегочного барьера, показатели перекисного окисления липидов, общей анти- радикальной активности организма. Степень эндогенной интоксикации оценивают по уровню молекул средней массы в плазме эритроцитов, показателю перекисного окисления липидов по количеству первичных и вторичных продуктов в плазме и эритроцитах, степени сорбционной емкости эритроцитов и количеству циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в плазме [6]. При изменении функционирования органов пищеварения возникает отягощенный фон метаболических нарушений: нарушения всасывания пищи, эндотоксикоз, холестаз, снижение де- токсикационной функции печени и вторичная панкреатическая недостаточность. В результате страдают барьерные защитные свойства слизистой пищеварительного тракта, обусловленные наличием иммуноглобулина А. Дефицит IgA (менее 5 мг%) способствует проникновению различных антигенов через слизистую оболочку, в том числе пищеварительного тракта. У здорового человека этому препятствует субэпителиальное скопление лимфоидной ткани (MALT) с большим количеством В-лимфоцитов, синтезирующих преимущественно иммуноглобулины IgA (sIgA) основного гуморального звена местной защиты от проникновения в организм разного рода антигенов [2, 3]. Нарушение барьерной функции внутренних органов облегчает проникновение в организм экзоаллергенов различной природы (лекарственных средств, пыли, пищевых продуктов, ксенобиотиков промышленного происхождения) и ухудшает процессы детоксикации и элиминации этих чужеродных веществ из организма [2, 4]. В результате значительной антигенной стимуляции иммунокомпетентных клеток происходит гиперпродукция IgE (в первую очередь у лиц с наследственной атопией), усиленный синтез иммунных комплексов с повреждением мембраны тучных клеток и выделением из них биологически активных веществ (БАВ) - гистамина, серотонина, ацетилхолина [1, 3, 6]. Токсические продукты аллергических реакций и различные экопатогены, после попадания в печень, поступают в нативном или трансформированном виде через секреты слизистой оболочки, печени, поджелудочной железы в просвет пищевого канала, откуда вновь могут всасываться в кровь. Таким образом, пройдя фазы биотрансформации, ксенобиотики, как эндогенные токсические вещества, распределяются между кровью, тканями и энтеральной системой по путям массообмена, накопление в организме этих ингредиентов приводит к развитию эндотоксикоза [4, 6]. Интоксикация формирует ощущение болезни, плохого общего состояния и усугубляет состояние больного, определяя его тяжесть, поэтому в терапии аллергодерматозов основное значение придается общему лечению, которое включает средства десенсибилизирующей, антигистаминной и противовоспалительной терапии, ферментные препараты, пребиоти- ки; лечению сопутствующей патологии (органов пищеварения, нарушения биоценоза кишечника и ЛОР-органов), санации очагов хронической инфекции [1, 2, 5, 7]. Воспалительный процесс в коже при остром течении аллергодерматоза, как известно, сопровождается распадом тканей, усилением процессов катаболизма, недостаточностью функции печени, почек, нарушением микроциркуляции и др. Течение аллергодерматозов и прежде всего АД утяжеляется, чему в значительной степени способствуют: - нарушения терминальной (толстокишечной) ферментации нутриентов, возникающие при дефиците нор- мобиоты, что приводит к накоплению и резорбции в просвете кишки биологически активных веществ, вызывающих эндогенную интоксикацию и играющих роль псевдоаллергенов; - нарушение синтеза эндогенных витаминов и аминокислот, а также нарушение метаболизма холестерина, пищевых аминов, желчных кислот, что приводит к нарушению трофического статуса кожи; - нарушение инактивации внутрикишечного гистамина, что усиливает аллергические и псевдоаллергические реакции пищевой непереносимости; - избыточный интестинальный рост оппортунистической микрофлоры, что способствует микогенной и бактериальной сенсибилизации, а также интоксикации микробными метаболитами; - нарушения в системе кишечного прайминга, определяемого дисбалансом в системе кишечный антиген - дендритные клетки - дифференцировка Т-клеток - угнетает местный и системный иммунный ответы, вызывая склонность к атопическому и аутоиммунному типам воспаления; Иммуногенная Антиканцерогенная Защитная О О © Синтетическая Метаболическая Генетическая Рис. 1. Фукции микробиоты человека. - раздражение кишечника, характерное для дисбио- за, приводит к суммированию «кожных» и «кишечных» жалоб, усиливая склонность больных к тревожным и другим невротическим расстройствам. Выведение эндогенных и экзогенных раздражителей из организма при аллергодерматозах предотвращает дальнейшее развитие кожного патологического процесса, стабилизирует его, и способствует выздоровлению [7]. Эндотоксин является биологически активным соединением, содержание которого может быть использовано для оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета при АД. Увеличение концентрации эндотоксина может наблюдаться при снижении функции печени, нарушениях пристеночного пищеварения, повышенной кишечной проницаемости, дизбиозе и любом патологическом процессе, приводящим к недостаточности эндотоксинэлими- нирующих и эндотоксинсвязывающих функций организма [6]. Токсичные продукты, проникая в неизмененные, относительно интактные клетки, вызывают в них нарушение метаболизма, что сопровождается массивным высвобождением внутриклеточных биологически активных веществ, распределение которых в тканях на фоне прогрессирующего увеличения в организме токсичных метаболитов способно привести к глубоким расстройствам регуляции и повреждению биологических барьеров и процесса всасывания в пищеварительном тракте, что ведет к значительной дезинтеграции деятельности человеческого организма (рис. 1, 2). Пищеварительная ф По степени выраженности СЭИ можно судить о тяжести основного заболевания и прогнозировать его течение. При СЭИ развивается иммуносупрессия, чему способствуют следующие факторы [6]: - накопление молекул средней массы; - накопление продуктов перекисного окисления липидов; - усиление транслокации эндотоксинов и микрофлоры из кишечника в кровь, приводящее к увеличению в крови концентрации липополисахаридов грамотрицатель- ных микроорганизмов и бактериемии; - нарушение обмена нуклеиновых кислот в клетках иммунной системы (диснуклеотидоз); - нарушение цитокинового статуса (существенное преобладание провоспалительных цитокинов). Представленные патогенетические факторы обладают высокой степенью универсальности, поскольку формируются при самой различной патологии человека. В клинической практике их выделение крайне важно, поскольку на основании их выраженности можно судить о степени СЭИ. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ Метаболический синдром - нарушение липидного обмена ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА Гигиена (режим стула), TLR -иммунные реакции, снижение разнообразия микрофлоры, СИБР РАК КИШЕЧНИКА Проблемы питания (красное мясо, животные жиры), снижение КЦЖ К/бути рата. Снижение абсорбции витаминов, повышение 7а-дегидроксилирующих бактерий: холевая кислота - дезоксихолевая кислота (карциногены), снижение H2S метаболизирующих бактерий ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ Изменение внутрипеченочной циркуляции желчи НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ/ЛЕКАРСТВ Например: метаболизм парацетамола МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ/ОЖИРЕНИЕ Снижение Bacteroides. повышение Actinobacteria, нарушение метаболизма липидов, TLR-опосредоредованные Рис. 2. Последствия нарушения баланса микробиоты человека. АУТИЗМ, ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА АСТМА/АТОПИЯ врожденные нарушения иммунного ответа, нарушения Т- иммунитета, снижение бифидобактерий, повышение клостридий ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА Рис. 3. Эубиотический комплекс « Эубикор». При СЭИ формируется комплекс метаболических расстройств, которые приводят не только к уменьшению объемов органов иммунной системы (инволюция тимико-лимфатического аппарата) и увеличению проницаемости естественных барьеров, но и к нарушению взаимодействия отдельных ее эффекторных звеньев. Все это создает патогенетическую основу для формирования клинических проявления иммуносупрессии и вторичной иммунной недостаточности [1, 3, 6, 7]. Все перечисленное, на наш взгляд, свидетельствует о высокой степени актуальности внедрения комплексного исследования иммунной системы у пациентов с СЭИ в клинической практике. Параллельное исследование этих показателей с иммунологическим обследованием позволяет судить не только о выраженности СЭИ при АД, но и степени формирующейся иммуносупрессии. Кроме того, показано, что эндоинтоксикация, наблюдаемая у 60-80% больных АД, способствует фармакологической резистентности, что и приводит к снижению эффективности любых методов терапии и требует ее коррекции [4, 6]. Таким образом, наличие СЭИ свидетельствует о патогенетической необходимости адекватной комбинации базисной терапии АД и препаратов со свойствами энтеросорбентов на фоне стимуляции собственных резервов организма уже на самых ранних этапах лечения, что приведет к повышению его эффективности как за счет активной дезинтоксикации,так и повышения фармакочувствительности. Применение детоксицирующих средств и энтеросорбентов в терапии аллергодерматозов у детей (реамберин, полисорб, энтеросгель, полифепан, энтеродез и др.) приводит к высокому уровню ремиссии процесса (до 86,6%) при снижении SCORAD в 2,5 раза [6]. Большой интерес представляет отечественный эуби- отический комплексный препарат Эубикор (ООО «НПК Базовый Индивидуальный Комплекс», Россия), который предназначен для устранения эндогенной интоксикации и коррекции дисбиоза кишечника. (рис. 3). Фармакологическое действие препарата обусловлено уникальными свойствами двух его активных компонентов представляющие собой: • пребиотический комплекс (нативные и экструдированные пшеничные отруби), непосредственный источник пищевых волокон, фито-антиоксидантов; • метабиотический комплекс (дрожжевая культура Saccharomyces cerevisiae штамм Y511), с высокой ферментативной и киллерной активностью). Штамм приобретен из Всероссийской коллекции промышленных микроорганизмов. Эубикор - высокоэффективный избирательный энтеросорбент с мягким физиологичным механизмом действия, выпускается в виде порошка, который содержит уникальное сбалансированное соотношение растворимых (пектин, ротопектин, камеди, слизи, гуммиарабик, арабиногалактан, пшеничный декстрин, бетаглюканы, инулин, олигофруктоза, фруктоолигосахариды, растительный крахмал) и нерастворимых (целлюлоза, гемицеллюлоза, лигнин) пищевых волокон, которые особым образом структурированы в многокомпонентной сети целлюлозно-пектинового каркаса эубиотического комплекса «Эубикор» (табл. 1). Пищевые волокна, входящие в состав Эубикора, являются мощным сорбентом токсичных веществ эндогенного и экзогенного происхождения, вирусов и патогенных микроорганизмов. Пектин, содержащийся в составе Эубикора, при растворении в воде образует гель, который осуществляет захват токсинов. Благодаря высокой абсорбционной способности, пищевые волокна Эубикора адсорбируют на себе или растворяют токсины, уменьшая опасность их контакта со слизистой оболочкой кишечника, выраженность интоксикационного синдрома и воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки пищеварительного тракта. Пищевые волокна Эубикора уменьшают уровень свободного аммиака, образующего в процессе гниения или брожения, а благодаря своим ионообменным свойствам выводят ионы тяжелых металлов (свинца, стронция). Высокий потенциал сорбционной активности позволяет связывать и выводить из организма широкий спектр высокотоксичных бактериальных токсинов, аллергены, медиаторы воспаления, патогенную микрофлору и избыток продуктов обмена в 2500 раз сильнее активированного угля, препарат способен избирательно стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, не претерпевая изменений в агрессивной среде желудочного содержимого, ингибирует рост патогенной микрофлоры, уменьшая Таблица 1 Компоненты, входящие в состав эубиотического комплекса «Эубикор» Содержание веществ, мг/100 г Характеристика Аланина Не менее 390 Валина Не менее 115 Гистидина Не менее 38 Глицина Не менее 310 Лизина Не менее 270 Метионина Не менее 44 Лейцина Не менее 462 Витамина Е Не менее 0,21 Витамина В1 Не менее 0,47 Витамина В2 Не менее 0,29 Кальция Не менее 38,4 Меди Не менее 0,48 Железа Не менее 5,2 Цинка Не менее 3,2 Пищевых волокон Не менее 17,5 Таблица 2 Сравнительное влияние энтеросорбентов и эубиотического комплекса «Эубикор» Свойства Энтеросорбенты Эубикор Влияние на микрофлору Только если в составе пре- или пробиотик Да Нормализация стула Только при диарее Да, при диарее и при запорах Сорбционные свойства Да Да Запор Да Нет Применение у беременных Не у всех, часто нет данных Да продукцию токсических веществ и активируя перистальтику кишечника (табл. 2). В процессе ферментации пищевых волокон «Эубико- ра» происходит снижение рН содержимого кишечника, благодаря чему подавляется вирулентность патогенной микрофлоры, при этом пектин, содержащийся в препарате, оказывает бактерицидное действие на грамполо- жительные и грамотрицательные микроорганизмы. Оболочка Saccharomyces cerevisiae (vini) связывает и выводит патогенны и их токсины, а цитоплазма Saccharomyces cerevisiae (vini) богата монокинами с антимикотической активностью, кроме того пищевые волокна и компоненты Saccharomyces cerevisiae (vini) являются пищевым субстратом для собственной нормальной микрофлоры кишечника. Цитоплазма дрожжевых клеток богата биологически активными веществами: аминокислотами, ферментами, убихинонами, микро- и макроэлементами, витаминами А, Д3, Е, С, группы В. Указанные компоненты также оказывают положительное влияние на нормальную микрофлору (см. табл. 2). В качестве фактора, воздействующего на кожный покров человека, с целью запуска и стимуляции механизмов активации метаболизма и регенерации поврежденных тканей, мы применяли метод общей аэрокриотерапии. Метод общей криотерапии известен более 35 лет и является одним из методов превентивной медицины для формирования неспецифического иммунитета организма с использованием собственных резервов организма [8]. Аэрокриотерапия представляет собой воздействие на тело человека паров азота температурой -130 оС, для чего используют специальную термоизолированную криокапсулу закрытого типа, разработанную компанией Гранд-Крио (Россия). Криокапсула позволяет достичь максимального криотерапевтического эффекта при равномерном охлаждении 98% тела, включая и волосистую часть головы. В капсуле абсолютно исключен контакт дыхательных путей с холодными парами азота, а автоматическое компьютерное управление гарантирует безопасность процедур. К 2015 г. накоплен 30-летний опыт успешного использования разных криомедицинских методик в области дерматологии [8-10]. Общая аэрокриотерапия усиливает выработку адре- нокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, также стимулирует выброс катехоламинов и активизирует процесс липолиза в жировой ткани. Общая криотерапия оказывает воздействие на мышечный тонус, влияя на де- поляризационные свойства нервно-мышечных структур [8] . Спазмолитический эффект криотерапии обеспечивается экстрарецепторным аппаратом кожи и выраженным торможением функции гамма-мотонейронной системы, которое влечет за собой снижение активности веретеновидных структур мышц. Холод эффективен как для снятия мышечного спазма, так и для повышения мышечного тонуса. Миорелаксирующий эффект низких температур также связан с выраженным торможением гамма-мото- нейронной функции. Происходит улучшение психоэмоционального состояния пациентов: уже после первой процедуры отмечается улучшение настроения, появление ощущения небольшой эйфории. Снижение депрессии проявляется в уменьшении уровня реактивной и личностной тревожности, эмоциональной подавленности, напряженности [9]. К числу наиболее известных эффектов дозированного многократного воздействия холодом относят общетренирующий (закаливающий) эффект, основанный на перестройке деятельности сердечно-сосудистой, нервной и нейроэндокринной систем [9, 10]. Наряду с изменениями капиллярного и артериального кровообращения происходит улучшение венозного и лимфатического оттока, а также стимуляция лимбической системы головного мозга, что приводит к усилению выработки эндорфинов, обладающих мощным седативным и анальгезирующим действием [10]. В механизме воздействия холода на организм выделяют две сосудистые фазы: вазоконстрикция и вазодилатация. Вазоконстрикция - короткая фаза максимального сужения сосудов кожи происходит в течение 1-2 мин, сопровождаясь снижением температуры кожи до 0 оС. Длительность этой фазы продолжается 20 мин, далее наступает фаза вазодилатации в виде выраженного расширения периферических артериальных сосудов, что приводит к активной стойкой гиперемии кожных покровов, длящейся от 1 до 3 ч. При криотерапии энергетический Рис. 4. Больная К., 23 года. Средне-тяжелое течение атопического дерматита. а - до лечения эубиотическим комплексом «Эубикор» и курса общей криотерапии; б - через 3 нед после курса лечения эубиотическим комплексом «Эубикор» и курса общей криотерапии. 8,89 8,6 7,6 4,2 3,2 Э- Э+ Э- ]] Бифидобактерии до Бифидобактерии после Рис. 5. Количество бифидобактерий до и после лечения у больных АД, получивших эубиотический комплекс «Эубикор» (Э+), и группы сравнения (Э-). расход за 1 процедуру составляет до 300 ккал, что используется и при лечении ожирения, и метаболического синдрома. Таким образом, благодаря курсовому воздействию низких температур на кожные покровы человека, происходит не только усиление процессов метаболизма, активации эндорфинных структур, стимуляция липолиза, регенерации тканей, но и реализуются иммуномодулирующий и иммуностимулирующий эффекты на местном и системном уровнях. Перед процедурой каждого пациента принимает врач-физиотерапевт для выявления противопоказаний к процедуре: холодовая аллергия, лихорадка, онкологические заболевания, ранний постинфарктный период, беременность, лактация, варикозная болезнь IV стадии, тромбофлебит, гипертонический криз, клаустрофобия. Мы применяли эубиотический комплекс «Эубикор» и метод общей аэрокриотерапии в качестве наружного физиотерапевтического воздействия в комплексной терапии АД у 40 больных (17 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 17 до 23 лет с легким и средним и среднетяжелым течением процесса (основная группа). Группа сравнения состояла из 15 больных АД (7 мужчин и 8 женщин) с легким и средним и среднетяжелым течением процесса, получавших стандартную терапию. Выборочно мы провели комплексное микробиологическое обследование кала на содержание количества Bifidobacterium spр., наличия Echerichia.coli (гемолизин +) и Staphylococcus aureus до и после лечения у 20 больных АД, получающих эубиотический комплекс «Эубикор» и криотерапию из основной группы (Э+), и у 10 больных из группы сравнения (Э-). В исходном бактериологическом анализе кала были выявлены дисбиотические нарушения разной степени выраженности у пациентов обеих групп, которые проявлялись в виде дефицита Bifidobacterium spр. (8,6 ± 0,6 КОЕ/г) на фоне изменений видового соотношения условно патогенных бактерий и обнаружения Staphylococcus aureus и гемолитической E. coli, что соответствовало 2-й степени микробиологических нарушений. Эубиотический комплекс «Эубикор» назначали всем пациентам основной группы по 2 порошка 3 раза в день за 1 ч до еды и приема других лекарственных препаратов, курс лечения составлял 3 нед; процедуры общей криотерапии проводили через день (курс 15 процедур). В процессе комплексной терапии основной группы пациентов (Э+) отмечалось купирование клинических проявлений (зуд, сухость, гиперемия) в более короткие сроки (7-10 дней) против 15-20 дней при стандартной терапии в группе сравнения (Э-). Отмечено, что в легких случаях у 7 пациентов удалось купировать развитие обострения дерматоза монотерапией Эубикором в течение 3 нед приема препарата. Пациенты отмечали удобство применения, отсутствие побочных эффектов и неприятных ощущений при его приеме. Применение «Эубикора» в комплексной тера- 151050- 10,22 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 О Золотистый стафилококк после О Золотистый стафилококк до Рис. 7. Содержание золотистого стафилококка до и после лечения у больных АД, получивших эубиотический комплекс «Эубикор» (Э+), и группы сравнения (Э-). пии АД разной степени тяжести, особенно при фарма- корезистености, позволяет значительно повысить эффективность лечения АД (особенно сочетанных форм), снизить сроки пребывания больного в стационаре, повысить качество жизни (рис. 4, а, б). Препарат обладает хорошей переносимостью и комплаентностью. Он может быть рекомендован для применения и в амбулаторных условиях с целью увеличения сроков ремиссии и коррекции эндотоксимии при АД. По нашим оценкам, опыт применения эубиотического комплекса «Эубикора» и курса общей криотерапии, продемонстрировал не только повышение на 25-50% эффективности стандартной терапии АД, а при легкой и средней степени тяжести течения - на 60-75%, но и убедительную динамику увеличения содержания Bifidobacterium sрp. (с 8,6 ± 0,6 до 10,2 ± 0,5 КОЕ/г) в основной группе (Э+), в то время как в группе, не получающей эубикор (Э-), количество Bifidobacterium spр. даже уменьшилось (рис. 5). Показатели содержания Staphylococcus aureus и Echerichia rnli (гемолизин+) после лечения эубиотическим комплексом в группе (Э+) демонстрировали снижение и даже их отсутствие, в группе (Э-) выраженной положительной динамики не отмечено (рис. 6, 7). Применение эубиотического комплекса «Эубикор» и курса общей криотерапии могут быть рекомендованы в качестве базисной составляющей современной персонализированной патогенетической терапии АД и ряда иммунозависимых аллергодерматозов. Финансирование. Публикация результатов исследования была поддержана ООО «НПК «Базовый Индивидуальный Комплекс». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Elena S. Snarskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru
MD, PhD, DSc, Professor of Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

N. S Arsentiev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files