Acanthosis nigricans in patient with breast cancer and hepatocellular carcinoma: case report and review of the literature

Full Text

Первый случай черного акантоза (ЧА) был описан S. Politzer в 1891 г. [1]. H.O. Curth (цит. по [2]) выделила злокачественный, доброкачественный и синдромный (или псевдоакантоз) ЧА. E. Hernandez-Perez (цит. по [2]) предложил более простую классификацию, разделив ЧА в зависимости от этиологии на паранеопластический и не являющийся следствием наличия злокачественного новообразования. J. Burke и соавт. [3] выделили степени выраженности ЧА по шкале от 0 до 4 в зависимости от количества пораженных зон. Более удобной представляется классификация, учитывающая патогенетический характер разделения ЧА на группы: доброкачественный, ассоциированный с ожирением, синдромный, злокачественный, акральный, унилатеральный, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов (в том числе системных глюкокортикостероидов, ниацина, эстрогенов, инсулина, никотиновой кислоты, ингибиторов протеаз и.т.д.), смешанного типа [4]. Диагноз ЧА устанавливают преимущественно клинически, патоморфологическое исследование биоптата кожи носит уточняющий характер. Изменения в тканях, выявляемые при гистологическом исследовании, характерны для всех этиологических форм ЧА. Характерными являются наличие папилломатоза, гиперкератоза и гиперпигментации базального слоя кожи. Сосочки дермы образуют пальцевидные выпячивания. В углублениях между сосочками дермы видны явления умеренного акантоза. Гиперпигментация, как основной клинический симптом ЧА, обусловлена гиперкератозом и утолщением слоя кожи, а не накоплением меланина. При злокачественном ЧА преобладает пролиферация кератиноцитов с гиперкератозом, гиперпигментация выражена в меньшей степени [2]. Ключевую роль в патогенезе ЧА отводят инсулину, который проникает через дермоэпидермальное соединение и достигает кератиноцитов. В низких концентрациях инсулин регулирует метаболизм углеводов, жиров и белков, и действует как слабый стимулятор роста тканей, связываясь с «классическими» инсулиновыми рецепторами. Однако в более высоких концентрациях инсулин может оказывать выраженное пролиферативное воздействие, связываясь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1, IGF-1Rs), которые по размеру и структуре напоминают рецепторы к инсулину, но аффинность ИФР-1 к этим рецепторам в 100-1000 раз больше, чем у инсулина. Этот процесс приводит к усилению пролиферативной активности кератиноцитов и фибробластов, которая в итоге приводит к развитию ЧА [2]. Помимо прямого действия гиперинсулинемии на ЧА, в развитие данного состояния значительную роль играет также ее непрямое воздействие. Гиперинсулинемия приводит к повышенной концентрации циркулирующего сво- Для корреспонденции: бодного ИФР-1. Активность ИФР-1 регулируется белком, связывающим инсулиноподобный фактор роста, который увеличивает период полураспада ИФР-1, переносит его к органам-мишеням и регулирует уровень метаболически активного «свободного» фактора. Концентрация ИФР-связывающего белка-1 (ИФР-сб1) и ИФР-сб2 снижается у пациентов с гиперинсулинемией и ожирением, что приводит к повышению содержания в плазме свободного ИФР-1, а его воздействие в свою очередь способствует пролиферации клеток и их дифференцировке. Приводим факты, подтверждающие роль активации рецепторов к ИФР-1 в развитии ЧА: • рецепторы к ИФР обнаружены в культурах фибробластов и кератиноцитов; • инсулин может проникать через дермоэпидермальное соединение и в высоких концентрациях стимулировать рост и размножение фибробластов; выраженность проявлений ЧА при ожирении прямо пропорциональна концентрации глюкозы натощак. Остается неизвестным, почему ЧА имеет излюбленную локализация (шея, подмышечные складки). Возможно, определенную роль в развитии кожных симптомов играет механический фактор трения кожи и активное потоотделение [2]. Развитие злокачественного ЧА предположительно связано также с повышением концентрации трансформирующего фактора роста альфа (TGFa), чей эффект на кожный покров реализуется через воздействие на рецепторы эпидермального фактора роста [2, 5]. ИФР-1, фактор роста фибробластов и меланостимулиру- ющий гормон a, который регулирует меланоцитарную пигментацию и стимулирует рост кератиноцитов, могут играть роль в развитии гиперплазии и гиперпигментации. TGFa, продуцируемый злокачественными клетками, имеет структуру, схожую с эпидермальным фактором роста, и взаимодействует с тем же рецептором на поверхности клетки. Рецептор к эпидермальному фактору роста находится на поверхности нормальных эпидермальных клеток, в особенности активно пролиферирующих клеток базального слоя, где он вовлечен в процесс их роста и дифференцировки. TGFa [6, 7] и рецепторы к нему могут участвовать в опухолевой прогрессии посредством паракринной и аутокринной стимуляции клеток [8]. Если эти факторы роста в избыточном количестве поступают в системный кровоток, они могут вызывать пролиферацию эпидермальных клеток, приводящую к развитию ЧА. Нельзя также исключать возможную роль иммунного ответа на опухоль [9]. Приводим описание случая развития ЧА у больной первично-множественным метахронным раком молочной железы и гепатоцеллюлярным раком печени. Больная Т., 62 года, обратилась для дообследования в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена в январе 2005 г. по поводу появления пальпируемого образования в левой молочной железе и участков гиперпигментации кожного покрова. При осмотре пациентки отмечено наличие участков выраженной гиперпигментации кожи вокруг молочных желез, в эпигастральной области, складках кожи на передней поверхности брюшной стенки, подмышечных впадинах, в меньшей степени - в надключичных областях, на лице и в областях трения кожи от одежды (см. рисунок, а, б). Больная Т., 62 года. Рак левой молочной железы, eT3N3cM1 (метастаз в правую долю печени), тройной негативный подтип, IV стадия. а, б -до начала лечения; в - через 8 мес после проведенного комбинированного лечения (неоадъювантная полихимиотерапия+радикальная мастэктомия+лучевая терапия) в 2005 г. лечения. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) молочных желез слева обнаружено образование 5,5 х 4 х 4,2 см в диаметре, с нечеткими неровными контурами, не прорастающее грудную стенку, без инвазии в кожу, а также увеличение ипсилатеральных подмышечных и надключичных лимфатических узлов слева, без слияния в конгломераты, максимально до 2 х 2,3 см в диаметре. По данным компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием было обнаружено наличие объемного гиповаскулярного образования в правой доле печени размером 1,9 х 2 см. При гистологическом исследования трепанобиоптата новообразования молочной железы и иммуногистохимического исследования выявлен инфильтра- тивный протоковый рак, рецепторы эстрогена 2 балла, рецепторы прогестерона 1 балл, HER2/neu отрицательный, степень пролиферативной активности Ki-67 55%. При цитологическом исследовании материала тонкоигольной биопсии лимфатического узла были получены злокачественные клетки рака молочной железы. От биопсии образования печени пациентка отказалась. По данным обследования установлен диагноз рака левой молочной железы, сТ3ШсМ1 (метастаз в правую долю печени), тройной негативный подтип, IV стадия. На консилиуме с участием хирургов, радиологов и химиотерапевтов был выработан план комплексного лечения: проведение неодъювантной химиотерапии с последующей радикальной мастэктомией и послеоперационной лучевой терапией. Больной проведено 6 курсов неоадъювантной полихимиотерапии по схеме FAC (5-фторура- цил, доксорубицин, циклофосфамид) с выраженным положительным эффектом в виде уменьшения размера первичной опухоли, надключичных лимфатических узлов и полного регресса образования печени (по данным КТ и УЗИ). Далее, в соответствии с выработанным планом, проведены операция и лучевая терапия. Лечение перенесла без осложнений, рекомендовано динамическое наблюдение. В ближайшие месяцы после проведенного лечения было отмечено выраженное уменьшение кожной гиперпигментации, вплоть до полного исчезновения в некоторых локализациях (в надключичных областях, на передней брюшной стенке, на лице). Показатели РЭА и СА15-3 после проведенной терапии в пределах нормы (см. рисунок, в). При контрольном УЗИ органов брюшной полости в сентябре 2006 г. обнаружено округлое образование размером 2,5 х 3 см в левой доле печени, гипоэхогенное, с нечеткими контурами. Принимая во внимание наличие в анамнезе злокачественного новообразования молочной железы, онколог, наблюдавший больную по месту жительства, сделал вывод о метастатической природе данного образования. Назначен курс химиотерапии: митомицин + митоксантрон. По данным контрольного обследования зимой 2007 г. - без существенной динамики. В связи с развитием сопутствующего заболевания (ишемический инсульт с гемипарезом правой верхней конечности) вопрос о дальнейшем лечении был временно отложен. После улучшения соматического состояния больной провели контрольное УЗИ органов брюшной полости в сентябре 2007 г., при котором выявлено увеличение образования в правой доле печени до 6,5 х 7,8 см. Следует отметить, что за время болезни (с 2005 г.) больная не отмечала никаких субъективных изменений в своем состоянии, связанных с признаками нарушения функции печени, как-то: иктеричность кожных покровов, повышение показателей печеночных ферментов в биохимическом анализе крови, нарушение свертывающей системы крови, диспепсических явлений и др. Признаков сдавления крупных сосудистых стволов, а также холестаза вследствие сдавления внутрипече- ночных желчных протоков не отмечено ни лабораторными, ни инструментальными методами диагностики. С учетом прогрессирования заболевания было рекомендовано лечение фторафу- ром с динамическим контролем эффективности терапии. При контрольном УЗИ органов брюшной полости в начале 2008 г. отмечена положительная динамика в виде уменьшения размера образования до 5 х 6 см. При анализе на онкомаркеры отмечены следующие значения: РЭА 6,5 нг/мл (норма для некурящих до 3,8 нг/мл), СА 15-3 45,5 ЕД/мл (норма до 25 ЕД/мл). С учетом положительной динамики по данным УЗИ было принято решение о продолжении терапии фторафуром. В течение 2008 г. на фоне терапии фторафуром размер образования оставался без существенных изменений. В 2009 г. вновь отмечено появление пигментации в ранее описанных областях и появление новых очагов в области меж- фаланговых суставов верхних конечностей. При КТ органов брюшной полости обнаружено: в паренхиме левой доли печени, в области II и III сегментов образование с бугристыми контурами, неоднородной структуры и васкуляризации, размером 8,6 х 5,9 см; в правой доле, в VII сегменте, в артерио-венозную фазу - гиповаскулярный очаг до 1,1 см в диаметре. Отмечено также наличие измененных лимфатических узлов в малом сальнике диаметром до 1,6 см, измененный парааортальный лимфатический узел до 2,2 см в диаметре и метастатическое поражение смешанного характера Th2, Th8 (тотальное) и №9-позвонков. Заключение:подозрение нагепатоцеллюлярнуюкарциному,мета- статическое поражение правой доли печени и грудных позвонков. С целью морфологической верификации была проведена биопсия обоих образований. По данным морфологического заключения, образование в левой долее соответствовало гепато- целлюлярной карциноме, в правой - метастазу рака молочной железы. При анализе крови на наличие онкомаркеров отмечено также повышение уровня РЭА и СА 15-3: СА15-3 87,7 ЕД/мл (норма до 25 ЕД/мл), РЭА 8,8 нг/мл (норма для некурящих до 3,8 нг/мл). Дальнейшая судьба этой больной неизвестна, так как после дообследования она покинула территорию РФ. Обсуждение Данный клинический случай вызвал большой интерес у врачей-онкологов, осуществлявших наблюдение и лечение больной. При изучении анамнеза можно сделать вывод, что манифестация паранеопластического дерматоза (ЧА) возникает при достижении опухолевой массой определенного «порогового» значения. При уменьшении опухолевой нагрузки ниже порогового уровня закономерным следствием явилась регрессия кожной гиперпигментации (исчезновение проявлений ЧА после проведенного радикального лечения). Течение данного заболевания подтверждает ключевую роль факторов роста в особенности, TGFa в развитии злокачественного ЧА, как фактора, секретируемого злокачественными клетками и оказывающего не только аутокринное влияние на клетки опухоли, но и системное пролиферативное влияние, в том числе и на клетки кожи. Повторная манифестация ЧА отмечена также по достижении значительной опухолевой массы. Подобное рецидивирующее течение не раз было описано в литературе [5]. Сложно ответить на вопрос, что имело большее значение - достижение порогового значения опухолевой массы клетками образования молочной железы (ведь первичная манифестация паранеопластической реакции была до появления гепатоцеллюлярной карциномы) или совокупная опухолевая нагрузка, включающая в себя как клетки рака молочной железы, так и клетки гепатоцел- люлярной карциномы [10]. Вопрос остается открытым. Если отталкиваться от гипотезы о ведущей роли опухолевых факторов роста и TGFa в развитии ЧА, то, возможно, органная принадлежность злокачественных клеток не является ключевым параметром в отличие от концентрации ростовых факторов в системном кровотоке, коррелирующих с опухолевой нагрузкой. В пользу данной гипотезы говорит и тот факт, что, несмотря на преобладание ЧА при опухолях отдельных локализаций (интраабдоминальной локализации в особенности при раке желудка (до 55-61% [2]), четкой органоспецифичности данная реакция не имеет, и проявление ЧА возможно при широком спектре злокачественных новообразований (описаны случаи ЧА при раке легкого, яичников, мочевого пузыря, эндометрия, бронхов и.т.д.) [10-15]. Таким образом, вопросы патогенеза ЧА остаются предметом дальнейшего изучения. Динамику проявлений и интенсивность пигментных изменений клиницисты могут учитывать как косвенный критерий эффекта проводимой противоопухолевой терапии. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Erik K. Saribekyan

P. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Email: mammolog3@yandex.ru
MD, PhD, Professor, Department of breast and skin oncology and plastic surgery, P. Herzen Moscow Oncology Research Institute 125284, Moscow, Russian Federation

A. G Zubovskaya

P. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Department of breast and skin oncology and plastic surgery 125284, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files