Динамика морфофункциональных изменений кожи лица и шеи при введении инъекционных препаратов

Полный текст

ИНВОЛЮЦИОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОЖИ ЛИЦА И ШЕИ

Демографические изменения последних лет, в частности увеличение средней продолжительности жизни в большинстве стран мира, неизбежно приводят к изменению возрастной структуры населения с увеличением доли лиц пожилого возраста. Старение в настоящее время рассматривается как неизбежный закономерный процесс снижения адаптационных возможностей организма, способствующий развитию заболеваний. Изучение биологических механизмов старения организма в течение длительного времени остаётся объектом внимания учёных-исследователей и врачей. За последние десятилетия достигнут определённый прогресс в области понимания основных механизмов, определяющих естественное и преждевременное старение организма, однако по-прежнему данная область полна нерешённых вопросов [1, 2].

В настоящее время всё большее внимание исследователей привлекает феномен преждевременного старения организма. Считается, что определённые его признаки могут быть выявлены у большинства населения, при этом данный феномен с точки зрения своего происхождения является комплексным и обусловлен действием как эндо-, так и экзогенных фак- торов [1].

Инволюционные изменения кожи лица и шеи являются одним из первых и легко определяемых признаков старения организма [3–8]. Старение кожи представляет собой мультифакториальный процесс, обусловленный биологическим старением организма и включающий многочисленные структурно-функциональные регрессивные изменения на разных уровнях организации (от молекулярного до тканевого) [4, 9, 10].

Актуальность данной проблемы обусловлена целым рядом обстоятельств. Во-первых, старение кожи шеи и лица представляет собой важнейшую эстетическую проблему. Хорошо известные внешние признаки старения кожи (уменьшение упругости, истончение, деформация, морщинистость, сухость, пастозность, расширение кожных пор и др.) оказывают негативное влияние на внешний вид человека, его эмоциональное состояние и качество жизни [11]. В настоящее время различные антивозрастные средства прочно занимают лидирующие позиции на рынке косметологических услуг. Во-вторых, убедительно показано, что старение кожи является своеобразным маркером, или «зеркалом» возрастных изменений в целом [12], которые могут в определённой степени влиять на качество жизни человека. В работе А.Н. Ильницкого и соавт. [1] показано, что выделенные авторами варианты преждевременного старения (кардиальный, церебральный, остеодинапенический и др.) и ассоциированные с ними соматические заболевания у женщин в возрасте старше 45 лет стойко ассоциированы с морфотипами старения кожи (деформационный, морщинистый, мускулистый, усталый, комбинированный по И.И. Кольгуненко). Например, у женщин с кардиальным вариантом преждевременного старения кожи выявлена взаимосвязь с деформационным и усталым морфотипом старения кожи. Особенности старения кожи, таким образом, могут учитываться при составлении программ персонализированной профилактики возрастзависимых и социально значимых заболеваний организма.

В последние десятилетия во всём мире проводятся расширенные исследования патофизиологических механизмов старения кожи (на основании) молекулярно-биологических и генетических подходов. Эти исследования в значительной степени дополнили данные, полученные в морфологических работах, и являются основой для разработки новых биомаркеров старения кожи и направлений персонализированной антивозрастной терапии [7, 13–16].

В настоящее время выделяют 2 основных варианта старения кожи: естественное, или хроностарение (старческая атрофия кожи), и фотостарение, вызванное хроническим действием неионизирующего ультрафиолетового излучения. Следует отметить, что эти варианты значительно различаются по своим механизмам и морфологическим особенностям.

Хроностарение является отражением биологического старения организма в целом. В настоящее время всё чаще наблюдаются случаи преждевременного старения, обусловленного действием различных эндогенных и экзогенных факторов. Большое значение для определения темпов хроностарения имеют генетические факторы [16]. На роль наследственности указывает наличие целого ряд так называемых прогероидных (старческих) синдромов, характеризующихся преждевременным старением организма (прогерии Хатчинсона–Гилфорда, синдром Вернера, синдром Ротмунда–Томсона, атаксия-телеангиэктазия и др.), в фенотипических проявлениях которых заметную роль занимает преждевременное старение кожи [17]. Тем не менее практически наполовину темпы старения кожи определяются средовыми факторами и эпигенетическими модификациями. Ускоренное старение кожи наблюдается при курении, воздействии профессиональных вредностей, ряде метаболических и эндокринных заболеваний [14, 18]. Хроностарение сопровождается атрофическими изменениями всех слоёв кожи, нарушением равновесия между дифференцировкой и гибелью клеток, общим замедлением процессов метаболизма. Характерно уменьшение количества клеток в разных клеточных слоях, но особенно в слое базальных клеток, что приводит к нарушению процессов регенерации. Одновременно с этим наблюдается выраженное снижение количества меланоцитов, клеток Лангерганса, кератиноцитов и фибробластов [14, 19–21]. В дерме отмечается сглаживание сосочков и уменьшение количества сосудов на фоне заметного снижения количества фибробластов и макрофагов. Сегодня особая роль в процессе старения кожи отводится патологическому ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса, в частности снижению синтеза молекул коллагена I и III типа [22].

Самой частой причиной преждевременных инволюционных изменений кожи является фотостарение. Для данного варианта характерен ряд отличительных признаков: утолщение эпидермиса, повышение экспрессии маркеров клеточной дифференцировки в роговом слое, выраженное снижение активности процессов пролиферации в базальном слое, усиленное отложение аномальных эластических волокон в глубоких слоях дермы [23–25]. Последний признак характеризует уникальные морфологические особенности фотостарения, что нашло отражение в термине «солнечный эластоз». Показано, что под действием ультрафиолетового излучения наблюдается увеличение экспрессии молекул эластина, фрагменты которых накапливаются вследствие неполного протеолиза [14]. Как и для хроностарения, для фотостарения крайне характерным является усиление деградации экстрацеллюлярного матрикса с повышением активности матриксных металлопротеиназ и сериновых протеиназ. Один из специфичных признаков ― усиленная деградация коллагена VII типа, участвующего в обеспечении связи дермы и эпидермиса [26].

Большое внимание в последние годы уделяется поиску конкретных молекулярных механизмов развития естественного и преждевременного старения кожи. Одним из наиболее изученных молекулярных механизмов старения кожи является индукция оксидативного стресса, который сопровождается активацией перекисного окисления липидов и усилением образования активных форм кислорода [25, 27, 28]. Показано, что оксидативный стресс при старении кожи приводит к усилению деградации экстрацеллюлярного матрикса за счёт активации фосфорилированной рецепторной тирозинкиназы и последующего снижения экспрессии коллагена через сигнальный путь TGF-β/Smad [14, 29].

Одним из универсальных механизмов развития старения кожи является активация ядерного фактора каппа-би (NF-κB), которая приводит к снижению синтеза коллагена через сигнальный путь TGF-β/Smad, увеличению образования провоспалительных цитокинов, а также повышению экспрессии гемоксигеназы-1. Данный фермент катализирует деградацию гема до биливердина/билирубина, иона железа и монооксида углерода, при этом увеличение активации данного фермента вследствие увеличения содержания в клетке свободного железа приводит к нарастанию окидативного стресса [25, 29].

Хорошо изученным механизмом биологического старения является укорочение теломер ― концевых участков хромосом. В течение длительного времени недорепликация теломер считается важнейшим и универсальным механизмом старения. В настоящее время роль данного механизма в развитии инволюционных изменений кожи получила доказательства в целом ряде экспериментальных работ [25].

Механизмы повреждения кожи при фотостарении имеют некоторые молекулярно-биологические особенности. В частности, при действии ультрафиолетового излучения наблюдается прямое повреждение ДНК с развитием мутаций, что может являться молекулярно-биологической основой не только старения, но и канцерогенеза. Другим важным механизмом является усиление под действием ультрафиолета оксидативного стресса [30].

Изменения экспрессии ряда ключевых генов в ходе процесса старения могут быть обусловлены нарушениями метаболизма микроРНК ― некодирующих молекул РНК, обеспечивающих посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов [31]. Показано, что одна из молекул микроРНК (miR-23a-3p) регулирует экспрессию гиалуронансинтазы 2, которая обеспечивает синтез гиалурона в фибробластах. Старение сопровождается увеличением экспрессии miR-23a-3p и снижением синтеза гиалурона в коже [32]. Для другой молекулы микроРНК (miR-126), напротив, показано снижение содержания при старении, при этом установлено, что данная молекула играет важную роль в регуляции неоваскулогенеза [33].

Значительный интерес в последние годы в качестве возможного механизма повреждения кожи привлекает накопление конечных продуктов гликирования белков, липидов и нуклеиновых кислот. Гликирование белков экстрацеллюлярного матрикса приводит к образованию нерастворимых фрагментов, устойчивых к протеолизу, с их последующим накоплением в экстрацеллюлярном матриксе [34]. Данный механизм старения кожи в настоящее время рассматривается как одна из перспективных мишеней для проведения антивозрастной терапии.

Относительно новой теорией старения является концепция так называемого воспалительного старения [35, 36], которая отводит доминирующую роль в развитии инволюционных изменений снижению реактивности иммунной системы. Согласно данной теории, старение сопровождается развитием стойкого персистирующего низкоинтенсивного стерильного воспалительного состояния, которое выявляется при отсутствии признаков инфекционного процесса. Подтверждением данной концепции является повышение уровня маркеров воспаления (например, С-реактивного белка) у значительной части пациентов старшего возраста, а также их ассоциация с развитием большого количества возрастзависимых заболе- ваний [35].

Углубленные исследования в области изучения молекулярных механизмов старения кожи позволили определить ряд перспективных биомаркеров инволюционных изменений, которые могут использоваться для мониторинга эффективности различных антивозрастных направлений [25, 37–39]. К наиболее изученным маркерам старения относятся ключевые белки экстрацеллюлярного матрикса (коллаген I и III типов, эластин и др.), активность матриксных металлопротеиназ, а также фибронектин [40–42]. Кроме того, среди маркеров старения кожи часто изучается трансформирующий ростовой фактор-бета (transforming growth factor-beta, TGF-β), которому принадлежит ведущая роль в регуляции синтеза и деградации компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также дифференцировке и клеточной пролиферации. Кроме того, данный цитокин регулирует иммунные реакции [42]. Показано, что снижение экспрессии TGF-β наблюдается как при хроно-, так и фотостарении и сопровождается увеличением активности матриксных металлопротеиназ. Следует также отметить, что TGF-β регулирует экспрессию ферментов синтеза ряда аминокислот, входящих в состав коллагена, в частности серина и глицина [43]. Среди биомаркеров старения необходимо также отметить белок p53, который является важнейшим регулятором запрограммированной клеточной гибели (апоптоза). Другие биомаркеры старения кожи включают ряд транскрипционных факторов (например, AP-1), белок Клото и другие так называемые белки долголетия, а также ферменты, обеспечивающие защиту клеток от оксидативного стресса [40, 44].

Некоторыми авторами предпринимались попытки объединить имеющиеся данные для построения единой модели молекулярных механизмов старения кожи. Так, например, согласно концепции, предложенной Y. Zhuang и J. Lyga [45], старение кожи начинается с индукции оксидативного стресса и перекисного окисления липидов. В дальнейшем подвергшиеся перекисному окислению эпитопы липидов вызывают воспалительную реакцию, приводят к активации макрофагов и увеличению образования матриксных металлопротеиназ, что запускает процесс ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Данные процессы ещё в большей степени усиливают оксидативный стресс и хроническое иммунное воспаление, что приводит к замыканию своеобразного порочного круга [45].

Таким образом, старение кожи с молекулярно-биологической точки зрения является сложным и комплексным процессом, изучение которого, вероятно, находится в настоящее время на начальной стадии. Тем не менее полученные к настоящему времени результаты представляются крайне важными для развития новых направлений персонализированной антивозрастной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ КРЕМНИЙ- И ЦИНКСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ В ПРОТЕКАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНИЗМЕ КАК В НОРМЕ, ТАК И ПРИ РАЗВИТИИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В настоящее время в клинической практике используется достаточно широкий перечень методов антивозрастной терапии. Несмотря на интенсивные экспериментальные и клинические исследования, до настоящего времени данная проблема крайне далека от своего решения, что связано со сложностью и комплексностью молекулярно-биологических механизмов, лежащих в основе инволюционных изменений, которые не позволяют выявить идеальную и подходящую во всех случаях мишень для терапии. Кроме того, у разных пациентов особенности старения кожи могут в значительной степени различаться, что требует применение персонализированного подхода к выбору терапии [8, 46]. К числу наиболее распространённых подходов антивозрастной терапии относятся ботулинотерапия, аппаратные методики, инъекции гиалуроновой кислоты, химические пилинги [47]. Следует отметить, что большинство применяемых в настоящее время методов антивозрастной терапии так или иначе действуют на экстрацеллюлярный матрикс и коллагеногенез в коже.

Одним из новых перспективных направлений патогенетически обоснованной терапии инволюционных изменений кожи лица и шеи является использование кремний- и цинксодержащих препаратов.

Кремний, являясь условно эссенциальным микроэлементом, играет роль в поддержании структуры эпидермиса и дермы, в которых он выявляется в наибольшей концентрации наряду со слизистыми оболочками и соединительной тканью [48, 49]. Среди функций соединений кремния ― участие в поддержании целостности компонентов цитоскелета клеток, регуляция пролиферации и дифференцировки клеток, обеспечение синтеза коллагена. Показано, что кремний увеличивает активность пролилгидроксилазы и образование коллагена I типа [50, 51]. В связи с этим одним из проявлений недостаточного поступления кремния может быть нарушение синтеза коллагена [52]. Снижение содержания кремния наблюдается особенно часто у лиц среднего и старшего возраста [53].

Новый виток интереса к изучению физиологической роли кремния в организме в норме и при патологии связан с получением доказательств регуляции трансмембранного транспорта данного микроэлемента, что напрямую подтверждает наличие у кремния физиологически важных функций. Транспорт кремния обеспечивается акваглицеропоринами (AQP3, AQP7, AQP9 и AQP10) ― белками из группы аквапоринов, которые обеспечивают трансмембранный транспорт воды [54]. Акваглицеропорины проницаемы не только для воды, но и для глицерола и ряда веществ [55]. Наибольшее значение для поддержания гидратации кожи имеет AQP3, широко экспрессируемый во всех тканях, контактирующих с окружающей средой, и обеспечивающий их защиту от дегидратации. AQP3 экспрессируется во всех слоях эпидермиса (включая роговой слой) и крайне важен для предотвращения избыточной потери влаги и поддержания гидратации и эластичности кожи [56]. К настоящему времени важная роль AQP3 при старении кожи показана как в экспериментальных, так и клинических исследованиях. В эксперименте повышенная экспрессия данного водного канала приводит к уменьшению образования морщин, а снижение экспрессии сопровождается признаками преждевременного старения ― снижением эластичности и сухостью кожи [57]. Снижение экспрессии AQP3 показано как при хроно-, так и при фотостарении [58]. Кроме того, AQP3 обладает определённым протективным эффектом в отношении действия ультрафиолетового излучения [59]. В контексте изучения роли кремния в развитии старения кожи большой интерес представляют данные о возможности регуляции данным микроэлементом синтеза акваглицеропоринов [54].

Большое значение для поддержания структурно-функциональной целостности кожи имеет также цинк ― микроэлемент, выступающий прежде всего в качестве важного фактора антиоксидантной защиты, регулятора процессов воспаления, аутофагии и репарации [59, 60].Функциональная значимость цинка определяется его вхождением в состав большого количества белков и ферментов. В аспекте изучения роли цинка при развитии инволюционных изменений также большой интерес представляют данные о способности этого микроэлемента препятствовать укорочению теломер, что позволяет рассматривать его в качестве фактора антивозрастной защиты организма [61].

ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РОЛИ КРЕМНИЯ И ЦИНКА В СОСТАВЕ ИНЪЕКЦИОНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Представленные в предыдущем разделе данные о физиологической роли кремния и цинка при старении кожи являются обоснованием к применению препаратов, содержащих данные микроэлементы, с целью коррекции инволюционных изменений. Показано, что кремний органического происхождения (силанол) увеличивает синтез коллагена III типа и эластина и обладает протективным эффектом в отношении фотоповреждения кожи [62]. Увеличение образования коллагена III типа выявлено при использовании комплексов кремния с хитиназой, при этом выявлено также увеличение экспрессии TGF-β и пролиферации фибробластов [63]. При пероральном применении стабилизированной коллагеном ортокремниевой кислоты показано увеличение гидратации и упругости кожи, улучшение её текстуры [52, 63, 64].

Особый интерес представляют данные о динамике экспрессии ключевых биомаркеров старения кожи при совместном применении кремний- и цинксодержащих инъекционных препаратов. Добавление цинка может усиливать эффект кремниевых соединений в составе данных препаратов. В работе, опубликованной В.Н. Хабаровым и соавт. [65], проведено сопоставление эффекта на экспрессию биомаркеров старения кожи (коллаген I, коллаген III, Кi-67, Клото, р53, кальретикулин, АР-1, TGF-β и Sirt-1) формуляции гиалуронового гидрогеля с цинком и силикатом натрия (Скинпро) и препарата, содержащего гиалуроновую кислоту и силикат натрия без цинка (Мезовайз кремний). При применении последнего препарата обнаружено значительное увеличение экспрессии коллагена III типа, TGF-β, маркера клеточной пролиферации Ki-67, p53, кальретикулина, белка Klotho и Sirt-1, которое сопровождалось снижением экспрессии транскрипционного фактора AP-1 в сравнении с контрольным образцом. В частности, после применения кремнийсодержащего гиалуронового гидрогеля отмечено 7-кратное увеличение синтеза коллагена III типа и увеличение белка Ki-67 в 5 раз по сравнению с контрольным образцом. Использование формуляции гиалуронового гидрогеля с цинком и силикатом натрия (Скинпро) приводило к ещё более значительному увеличению экспрессии белков Klotho и Sirt-1. При совместном присутствии кремния и цинка уровень белка Klotho возрастал примерно в 7 раз, что крайне важно, учитывая современные представления данного белка в процессе старения организма. Кроме того, дополнительное введение в состав препарата цинка приводило к трёхкратному увеличению синтеза коллагена I типа, которое не наблюдалось при использовании только препарата кремния. Интерес представляет также значительное снижение синтеза транскрипционного фактора AP-1, которое может сопровождаться снижением экспрессии матриксных металлопротеиназ и замедлением ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса [65, 66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение кремний- и цинксодержащих препаратов является перспективным, но пока ещё недостаточно изученным направлением терапии инволюционных изменений кожи лица и шеи. Кремний и цинк в составе препаратов для антивозрастной терапии могут обладать синергичным эффектом, воздействуя на целый ряд важнейших молекулярных механизмов старения кожи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declare that she has no competing interests.

Authors’ contribution. The author’s made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be

Об авторах

Исита Адылмажитовна Ханалиева

Автор, ответственный за переписку.
Email: doctor.khanalieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4426-1934
SPIN-код: 7131-3022

MD

Список литературы

Дополнительные файлы