Новые возможности в лечении доброкачественной лимфоплазии кожи

Полный текст

Псевдолимфома кожи – реактивный дерматоз, возникающий в ответ на воздействие экзогенных или эндогенных факторов и характеризующийся гистологическим, а подчас и клиническим сходством со злокачественной лимфомой кожи, но отличающийся доброкачественным течением с тенденцией к спонтанному регрессу.

Несмотря на то, что изучение псевдолимфом кожи насчитывает почти полуторавековую историю, единой классификации данной патологии не разработано до сих пор, а ее новые варианты появляются почти каждый год. В зависимости от типа преобладающих в инфильтрате лимфоцитов выделяют Т- и В-клеточные псевдолимфомы кожи. В-клеточные псевдолимфомы кожи представлены, по сути, только одним заболеванием – доброкачественной лимфоплазией кожи (ДЛК) [1].

Развитию ДЛК чаще всего способствуют экзогенные факторы: например, длительное давление и трение (ношение очков), длительный контакт с металлами (украшения из золота, никеля), татуировки, перманентный макияж, инъекции лекарственных препаратов, травмы, укусы насекомых, пиявок, инфекционные агенты (Sarcoptes scabiei, Borrelia burgdorferi, Varicella zoster virus). В случаях когда идентифицировать провоцирующий фактор невозможно, говорят об идиопатической ДЛК. Заболевание встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин в любом возрасте. Клиническая картина ДЛК представлена чаще одиночной папулой или одиночной бляшкой. Папулы, возникающие в результате укусов, ужаливаний и инвазий насекомых, могут иметь распространенный характер и сопровождаться зудом [1, 2].

Диагностика ДЛК основывается прежде всего на клинико-анамнестических данных (экзогенный провоцирующий фактор; существование в течение длительного времени – месяцы и годы – папул, бляшек или узлов без признаков генерализации, нередко спонтанный регресс высыпаний; отсутствие системных признаков) и данных лабораторных исследований [1]. Основными диагностическими критериями для верификации диагноза ДЛК считаются иммуногистохимическое выявление легких цепей иммуноглобулина κ и λ, а также поликлональность по перестройке тяжелых иммуноглобулиновых цепей с помощью полимеразной цепной реакции [1]. Тем не менее иногда встречаются случаи трансформации ДЛК в В-клеточную лимфому кожи [2], особенно в тех случаях, когда речь идет о постоянной ангигенной стимуляции, например красителем при татуаже.

Лечение ДЛК представляет определенные трудности. Вместе с тем на данный момент нет опубликованных официальных клинических рекомендаций. Реактивный характер заболевания обусловливает его регресс при устранении провоцирующего фактора, но найти его не всегда представляется возможным, что делает поиск эффективного и безопасного лечения ДЛК актуальной задачей. По данным литературы, список применяемых лекарственных средств обширен.

S. Tomar и соавт. [3] сообщают об успешном применении интерферона α-2b. Препарат вводили внутриочагово в дозе 1 млн ЕД 1 раз в 2 нед. Полный регресс высыпаний был достигнут через 4 нед.

Американские ученые из Университета Вандербильта [4] одними из первых опубликовали данные об эффективности гидроксихлорохина в дозе 400 мг в день. Уже через несколько дней применения бляшки в очаге поражения значительно уменьшились в размерах и уплостились.

Британские дерматологи описали эффективность местного применения 0,1% такролимуса у пожилой пациентки с давностью заболевания 15 лет. Незначительное улучшение было отмечено через 3 мес от начала лечения, а полный регресс высыпаний – через 8 мес [5].

Одним из самых эффективных методов лечения является внутриочаговое введение комбинированного препарата (дипроспан), включающего бетаметазона дипропионат и бетаметазона динатрий фосфат. Препарат вводят из расчета 0,5 мл/см² с интервалом 1 нед. При распространенных высыпаниях проводят внутримышечные инъекции по 2 мл суспензии, также с недельным интервалом до полного регресса клинических проявлений. Обычно хватает 2–3 инъекций с суммарной дозой препарата 4–6 мл [1]. Однако в связи с частой встречаемостью стероидофобии, противопоказаний к назначению глюкокортикостероидных препаратов остаются пациенты, которым необходимы новые методы лечения.

Имеются единичные данные о лечении ДЛК биологическими препаратами. Сообщается об эффективности ритуксимаба (анти-CD20-моноклональное антитело) при введении в очаг лимфоплазии в дозе 10 мг/мл 1 раз в нед в течение 18 нед [6].

В случае когда медикаментозное лечение оказывается неэффективным, прибегают к более агрессивным методам – хирургическому иссечению, криохирургии [7]. Иногда излечение ДЛК наступает при иссечении солитарных образований во время взятия биопсийного материала [1].

В особо резистентных случаях, когда хирургическое лечение неприемлемо по эстетическим соображениям ввиду большой площади поражения или его локализации на видимых участках тела, назначают рентгенологическое облучение [8].

Интерес представляет лечение ДЛК методом фототерапии. Бразильские дерматологи [9] сообщают об эффективном сочетании ПУВА-терапии (от англ. psoralen and ultraviolet A – псорален и длинноволновое ультрафиолетовое излучение) и триамцинолона. Всего было проведено 13 сеансов ПУВА с суммарной дозой 58,65 Дж/см² и выполнено 5 инъекций триамцинолона в дозе 40 мг/мл каждые 10–15 дней.

Отдельного внимания заслуживает фотодинамическая терапия (ФДТ), принцип действия которой основан на взаимодействии фотосенсибилизатора, света определенной волны и молекулярного кислорода.

В литературе имеются единичные публикации по применению ФДТ при ДЛК. K. Mikasa и соавт. [10] и Н. Takeda и соавт. [11] отметили значительное улучшение кожного процесса после ФДТ с аминолевулиновой кислотой. Этот результат подтвердили и американские дерматологи [12]. Опубликованных ранее работ по ФДТ ДЛК в России мы не нашли.

Приводим результаты собственного исследования.

Материал и методы

Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова находились 5 больных ДЛК (см. таблицу). Диагноз ДЛК устанавливали на основании анамнестических данных, клинической картины патологического процесса с учетом модифицированной шкалы оценки тяжести поражения кожи (modified Severity Weighted Assessment Tool, mSWAT); при необходимости – результатов морфологического исследования биопсии кожи; иммуногистохимического исследования с изучением экспрессии легких цепей иммуноглобулина.

 

Характеристика больных доброкачественной лимфоплазией кожи, получавших фотодинамическую терапию

Больные	Пол	Возраст, лет	Длительность доброкачественной лимфоплазии кожи, мес	Количество сеансов фотодинамической терапии	Клинический ответ
Больная К.	Женский	70	11,5	4	Полная ремиссия
Больная Р.	Женский	46	6	2	Полная ремиссия
Больной М.	Мужской	23	3	2	Полная ремиссия
Больная Л.	Женский	71	8	3	Полная ремиссия
Больная С.	Женский	78	91	6	Частичная ремиссия

Перед началом лечения все пациенты были обследованы: противопоказаний к проведению ФДТ (повышенная фоточувствительность, повышенная чувствительность к фотосенсибилизатору, системные заболевания в стадии декомпенсации, тяжелые психические расстройства, беременность) не выявлено.

В клинике больным проводили ФДТ с использованием диодной лампы серии «Латус-Т Маска» (ООО «Аткус», Россия) с длиной волны 665 ± 10 нм и фотосенсибилизатора хлорин Е6 по методике облучения очага поражения в течение 40 мин 1 раз в нед с предварительным аппликационным нанесением геля фотосенсибилизатора на 30 мин из расчета 1 мл геля на 2 см².

Полная ремиссия подразумевала 100% исчезновение кожных проявлений, частичная ремиссия – снижение баллов по шкале mSWAT (не менее 50% по сравнению с исходным обследованием). Снижение показателя по шкале mSWAT менее 50% соответствовало стабилизации кожного процесса.

Результаты

Возраст больных ДЛК на момент начала лечения составил от 23 до 78 лет (средний возраст 57,6 года). Среди пациентов были 1 мужчина (20%) и 4 женщины (80%) с давностью заболевания от 3 до 91 мес. У 2 больных развитие ДЛК было вызвано предшествующей гирудотерапией, у 2 пациентов высыпания развились после перенесенной чесотки, у 1 больной установить провоцирующий фактор не удалось (идиопатическая ДЛК).

Клиническая картина была представлена немногочисленными четко очерченными полусферическими папулами розоватого цвета с синюшным оттенком размером от 0,5 до 0,8 см в диаметре, с гладкой поверхностью. В 4 наблюдениях, связанных с предшествующей гирудотерапией и перенесенной чесоткой, отмечался умеренный зуд.

У 4 из 5 пациентов диагноз был установлен клинико-анамнестически, в случае идиопатического процесса ДЛК была подтверждена по результатам гистологического исследования и выявления экспрессии κ и λ цепей иммуноглобулина иммуногистохимическим методом. Таким образом, диагноз ДЛК был верифицирован у всех участников исследования.

Курс лечения состоял из 4 ± 2 процедур. В результате проведенной терапии у 4 больных отмечена редукция индекса mSWAT на 95–100%, что соответствовало полной клинической ремиссии в виде регресса кожных высыпаний (см. таблицу, рис. 1–3). У 1 больной снижение индекса mSWAT составило 52%, что проявлялось уменьшением площади и яркости кожных проявлений, и было расценено как частичная ремиссия. Наиболее выраженный положительный эффект наблюдался у больных с давностью заболевания менее 1 года и установленным этиологическим фактором (в 4 из 5 случаев).

 

Рис. 1. Больная К., 70 лет (см. таблицу). Доброкачественная лимфоплазия кожи после гирудотерапии. а – до лечения; б – после 4 сеансов фотодинамической терапии.

 

Рис. 2. Больная Л., 71 год (см. таблицу). Доброкачественная лимфоплазия кожи, постскабиозная. а – до лечения; б – после 3 сеансов фотодинамической терапии.

 

Рис. 3. Клинический ответ у больных доброкачественной лимфоплазией кожи на фотодинамическую терапию (в %).

 

Все пациенты отметили хорошую переносимость терапии и отсутствие побочных эффектов. Достигнутое состояние полной ремиссии сохранялось в течение 8 мес наблюдения, больной с частичной ремиссией было рекомендовано провести дальнейшее исследование внутренних органов с целью выявления провоцирующего ДЛК фактора.

Обсуждение

Полученные нами результаты исследования эффективности и безопасности ФДТ при ДЛК согласуются с ранее опубликованными данными японских и американских дерматологов. Во всех описанных единичных клинических случаях полная ремиссия наступила после проведения 3–5 процедур ФДТ. Однако наши зарубежные коллеги в качестве фотосенсибилизатора использовали аминолевулиновую кислоту, которую наносили на очаг поражения как минимум на 4 ч. Кроме того, Н. Takeda и соавт. [11] проводили лечение металлогалогенной лампой с длиной волны 630 и 700 нм по методике облучения 1 раз в 2 нед, а в случае, описанном К. Mikasa и соавт. [10], источником излучения служил экси-мерный лазер c длиной волны 630 нм.

В настоящее время ФДТ широко применяется при ряде доброкачественных заболеваний кожи (акне, псориаз, вульгарные бородавки и др.), злокачественных опухолях кожи, а также в целях фотоомоложения. Механизм действия ФДТ основывается на взаимодействии фотосенсибилизатора, накопленного в очаге поражения, и света с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора. Иррадиация света инициирует цитотоксические эффекты и оказывает прямое повреждающее воздействие на белки, липиды и другие молекулы в патологических клетках, что приводит к их гибели путем апоптоза и некроза. Локальное воздействие ФДТ запускает многочисленные системные воспалительные иммунные ответы, в том числе индукцию системной нейтрофилии, циркулирующих уровней комплементарных белков, белков острой фазы и системное высвобождение провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (IL-1β, IL-2) и фактора некроза опухоли альфа (TNFα). Наряду с этим фибробластами секретируются матриксные металлопротеиназы 1-го и 3-го типов (MMP-1, MMP-3). Непрямое уничтожение патологических клеток возникает уже после сеанса ФДТ, когда вызванное облучением повреждение эндотелия сосудов приводит к гипоксии и аноксии. Дальнейшая активация тромбоцитов и высвобождение тромбоксана вызывают сужение и окклюзию сосудов, что приводит к ишемической смерти оставшихся патологических клеток [12].

Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что ФДТ c использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда является эффективным и безопасным методом лечения ДЛК.

Об авторах

О. Ю. Олисова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова

Россия, 119991, г. Москва

Е. М. Анпилогова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9478-5838

Кафедра кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова института клинической медицины

Россия, 119991, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы