THE ROLE OF LL-37 ANTIBACTERIAL PEPTIDE IN THE PATHOGENESIS OF PSORIASIS

Abstract

Published data on the role of LL-37 antibacterial peptide in initiation and inhibition of psoriatic inflammation are reviewed and probable approaches to its therapeutic use are discussed.

Full Text

В настоящее время очевидно, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль в развитии псориаза. Об этом свидетельствует интенсивная инфильтрация кожи практически всеми клетками иммунной системы. Эти клетки активированы и интенсивно продуцируют провос-палительные цитокины: фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин (IL)-1P, IL-23, IL-6, IL-17, IL-22, IL-20, интерферон (IFN)-y, IFN-α. На различных этапах воспалительного процесса действуют различные цитокины или их сочетания. Активированы также кератиноциты, продуцирующие провоспалительные цитокины. Избыточный синтез провоспалительных цитокинов — ведущая причина псориатического воспаления, однако неясно, что индуцирует их повышенный синтез. Согласно одному из предположений, в развитии псориаза участвует комплекс из собственных нуклеиновых кислот (ауто-НК) и антимикробного пептида LL-37, продукта расщепления кателицидина hCAP-18. Кателицидин hCAP-18 (human cationic antimicrobial peptide) синтезируется в нейтрофилах, кератиноцитах, клетках эпителия дыхательных путей в виде неактивного предшественника мол. массой 18 кД, состоящего из N-концевого кателинподобного и С-концевого антимикробного доменов. При экзоцитозе лейкоцитов протеаза-3 расщепляет кателицидин с образованием катионного пептида LL-37, состоящего из 37 аминокислотных остатков и 2 остатков лейцина на N-конце. В кератиноцитах расщепление неактивного предшественника с образованием активного пептида LL-37 осуществляет сериновая протеаза калликреин. Пептид LL-37 обладает антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными свойствами [1] за счет электростатического взаимодействия LL-37 с мембранами клеток. Пептиды аккумулируются и ориентируются параллельно поверхности мембраны-мишени, затем электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок во многих участках, покрывая мембрану наподобие ковра. При достижении определенной критической концентрации происходит образование сквозных дыр в мембране-мишени, что приводит к лизису клетки. Так, по нашим данным, LС50 пептида LL-37 для Staphylococcus aureus составила 1,4 ± 1,2 мкг/мл [2]. В этих дозах пептид не токсичен для клеток крови человека, но оказывает на них разнообразное иммунотропное действие. В концентрации, в 20—50 раз большей, чем для микробов, пептид LL-37 оказывает цитотоксическое действие и на эукариотические клетки [3], причем по механизму цитотокси-ческий эффект идентичен бактерицидному. Более высокая чувствительность бактерий к бактерицидному действию пептида LL-37 связана с большим отрицательным зарядом клеточной стенки бактерий по сравнению с таковой мембраны эукариотических клеток. В норме синтез кателицидина в кератиноцитах очень незначительный, и он находится в непроцессированной форме мол. массой 18 кД. При псориазе содержание кателици-дина в коже резко повышено по сравнению с аналогичным Сведения об авторе: Пинегин Б.В. — д-р мед. наук, проф. (bvpinegin@yandex.ru). показателем в коже больных атопическим дерматитом или здоровых людей, и весь он находится в процессированной форме в виде пептида LL-37 мол. массой 4,5 кД [4]. Концентрация пептида LL-37 во всех слоях эпидермиса при псориазе резко повышена (средняя концентрация 304 мкмоль). В высокой концентрации этот пептид присутствует также в дерме, где находится в тесном контакте с плазмацитоидны-ми дендритными клетками (pDC) [5]. Содержание пептида LL-37 повышается при повреждениях кожи и различных стрессовых ситуациях, что дало основание отнести его к сигналам тревоги или аларминам [6]. Этот пептид является хематтрактантом для нейтро-филов, моноцитов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов; способствует созреванию дендритных клеток и развитию Т-клеточного иммунного ответа. Он стимулирует ангиогенез в коже, индуцирует синтез и высвобождение ряда цитокинов, хемокинов и гистамина, способствует пролиферации, миграции кератиноцитов и реэпителизации раны [7, 8]. Его количество резко возрастает при заживлении раны, что дало основание некоторым авторам называть пептид LL-37 ростовым фактором кератиноцитов. Остается вопрос, как в коже могут появиться свободные НК. В принципе они должны быстро разрушаться внеклеточными нуклеазами. НК могут появляться во внеклеточном пространстве при ушибах, сдавливании, небольших повреждениях кожи. По наблюдениям клиницистов, развитие псориаза нередко начинается с каких-то незначительных повреждений кожи или после ушиба. НК могут появляться во внеклеточном пространстве также в результате вытекания из стареющих или апоптотических клеток, особенно в тех случаях, когда фагоцитоз апоптоти-ческих клеток понижен. Далее события могут развиваться следующим образом. При появлении во внеклеточном пространстве свободных НК пептид LL-37 мгновенно образует с ними комплекс, основанный на электростатическом взаимодействии. Этот комплекс стабилен и устойчив к действию нуклеаз [9]. Свободная ДНК или РНК плохо подвергается эндоци-тозу эукариотическими клетками. По-иному обстоит дело с комплексом НК/КЬ-37. Этот комплекс быстро проникает в клетки с помощью эндоцитоза. Процесс проникновения хорошо показан на модели CpG-олигодезоксинуклеотидов бактериальной ДНК. После 15 мин инкубации с комплексами флюоресцеина изотиоцианата)-(ФИТЦ) CpG/ LL-37 или ФИТЦ-CpG 10 и 0% соответственно моно-нуклеаров периферической крови становятся ФИТЦ-положительными. Мононуклеары, обработанные таким комплексом, становятся активированными и начинают экспрессировать костимуляторные молекулы CD40 и CD86, а также синтезировать IL-6 [10]. Аналогичные данные получены при изучении проникновения плазмидной ДНК в перевиваемые клетки яичника. Пептид LL-37 способствовал быстрому и эффективному проникновению ДНК в клетку в основном через рафты — участки мембраны, обогащенные холестерином и сфинголипидами. 33 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Разрушение рафтов с помощью метил^-циклодекстрина снижает проникновение комплекса ДНК+КЬ-37 в клетки, но не влияет или даже повышает проникновение в клетку свободной ДНК [9]. Таким образом, пептид LL-37, связываясь с НК, делает НК устойчивой к действию нуклеаз и способствует эффективному проникновению ее в клетку. Синтез большинства провоспалительных цитокинов является результатом активации Toll-чувствительных рецепторов (TLR) клеток врожденного иммунитета. На первых этапах развития псориатического воспаления дерма интенсивно инфильтрируется pDC, синтезирующими IFN 1-го типа [11] (этому цитокину отводят роль одного из инициаторов псориатического воспаления). В настоящее время выявлен фактор, который возможно, индуцирует в псориатической коже синтез IFN 1-го типа, — комплекс НК/ЕЬ-37. Установлено, что экстракт псориатической кожи стимулировал в pDC периферической крови синтез IFN-α. С помощью методов препаративной химии из кожи выделена активная субстанция мол. массой 4,5 кД. Антитела к LL-37, но не к псориазину, снимали стимулирующий эффект этой субстанции [5]. Далее установлено, что синтетический пептид LL-37, смешанный с супернатантом апоптотических клеток, индуцирует в pDC мощный синтез IFN-α. Этот синтез частично, но не полностью отменялся при обработке су-пернатанта ДНКазой или РНКазой. Полностью синтез IFN-α отменялся при совместной обработке супернатанта ДНКазой и РНКазой [12]. В модельных экспериментах in vitro показано, что искусственные комплексы LL-37/ДНК и LL-37/РНК являются мощными индукторами стнтеза IFN-α в pDC [5, 12]. Как отмечалось выше, НК образуют прочный комплекс с пептидом LL-37, основанный на электростатическом взаимодействии. В комплексе ауто-ДНК/ЕЬ-37 α-стираль этого пептида стабилизирует двухспиральную ДНК. Предполагается, что в комплексе ауто-РНК/^-37 этот пептид связывается с теми участками РНК, где образуются двойные спирали в виде шпилек. Как известно, эукариотическая РНК сильно метилирована и содержит большое количество псевдоуридина. Эти свойства препятствуют связыванию ауто-РНК с TLR7 и TLR8 дендритных клеток и индукции синтеза провоспалительных цитокинов. Вероятно, связывание с пептидом LL-37 так изменяет конформацию ауто-РНК, что она приобретает способность активировать TLR7 и TLR8. Среди антимикробных пептидов (АМП) стимулирующая функция является уникальной для LL-37, так как комплекс β-дефензины/ДНК не индуцирует синтез IFN 1-го типа [5]. С помощью ингибиторного анализа с использованием коротких олигонуклеотидов, блокирующих функции соответствующих TLR, показано, что синтез IFN-α комплексами ДНК/^-37 и РНК/^-37 является результатом активации соответственно TLR9- и TLR7-сигнальных путей [5, 12]. Характер активации миелоидных дендритных клеток (mDC) комплексом LL-37/НК существенно отличается от активации pDC. Комплекс ауто-РНК/ЕЬ-37 вызывает в mDC синтез IL-6 и TNF-α, но не IFN-α. Этот комплекс в mDC распознается TLR8 [12]. С помощью конфокальной микроскопии установлено, что пептид LL-37 способствует не только проникновению ДНК в клетку, но и преимущественной ее локализации с ранними эндосомами, шдержащими трансферриновые рецепторы [5]. Это взаимодействие имеет существенное значение для характера активации клетки. Особенностью ранних эндосом pDC является их преимущественное взаимодействие с макромолекулярными комплексами. Активация TLR9-пути из ранних эндосом индуцирует синтез IFN-α. Особенностью поздних эндосом, содержащих ли-зосомальный маркер LAMP-1, является взаимодействие с мономерными соединениями. Активация TLR9-пути из поздних эндосом индуцирует синтез TNF-α, IL-6 и созревание pDC [13]. При иммуногистохимическом анализе в дерме псо-риатической кожи (в отличие от здоровой кожи или кожи при атопическом дерматите), обнаружены комплексы из внеклеточной ауто-РНК и ауто-ДНК, и большинство этих комплексов было ассоциировано с процессирован-ной формой кателицидина hCAP-18/LL-37 — пептидом LL-37. В дерме при псориазе выявляют кластеры mDC. Как правило, эти кластеры локализовались с комплексами РНК/^-37 [12]. Таким образом, пептид LL-37 не только делает НК устойчивыми к действию нуклеаз, но и доставляет их в эндосомальный компартмент клетки. Следствием этого является синтез pDC и mDc ^ответственно IFN-I или TNF-o/IL-6. Связываясь c ауто-ДНК или ауто-РНК пептид LL-37 способствует превращению неактивной, нестимулирующей ауто-ДНК или ауто-РНК в активатора синтеза провоспалительных цитокинов. В соответствии с этой схемой пептид LL-37 выполняет роль переносчика НК, а активаторами синтеза провоспалительных ци-токинов являются НК, активирующие TLR7-, TLR8- и TLR9-сигнальные пути. По всей видимости, LL-37 не препятствует взаимодействию НК с этими рецепторами, а возможно, даже и усиливает его. Исключением их этой схемы является TLR3. Лиганд этого рецептора — полиинозинполицитидиловая кислота [poly(I:C)], являющаяся аналогом двухспиральной РНК, вызывает в макрофагах, дендритных и глиальных клетках выраженный синтез TNF-α. В этих клетках пептиды LL-37 и CRAMP (мышиный аналог LL-37) вызывают дозозависимую ингибицию синтеза TNF-α, индуцированную poly(I:C). Так, в максимальной дозе 5 мкмоль LL-37 ингибирует этот синтез на 95%. С помощью циркулярного дихроизма показано, что poly(I:C) и LL-37 образуют прочный комплекс. В тесте ингибиции связывания TLR3 и poly(I:C) установлено, что CRAMP подавляет это связывание, но только в 100-кратном молярном избытке, т. е. обладает слабой ингибирующей активностью [14]. Вероятно, неспособность CRAMP ингибировать связывание poly(I:C) с TLR3 обусловлена неспособностью этого пептида полностью покрыть poly(I:C), длина которой колеблется от 8 до 200 kb. Тем не менее в присутствии CRAMP poly(I:C) теряет свои стимулирующие свойства, что, вероятно, связано с изменение структуры poly(I:C) и неспособностью ее попадать в эндосомы [14]. В развитии псориатического воспаления участвуют цитокины IL-1ß, IL-18 и IL-36 семейства IL-1 [15, 16]. IL-1ß индуцирует и усиливает синтез основных провоспа-лительных цитокинов — TNF-α, IL-6, IL-1ß и IL-23, способствует дифференцировке, пролиферации Thn-клеток и синтезу ими цитокинов этого профиля [17]. Как известно, IL-1ß и IL-18 синтезируются в виде неактивных предшественников, которые процессируются с помощью мультимолекулярного комплекса, инфламма-сомы, формирующейся при активации клетки сигналами тревоги. Этот комплекс состоит из активированного 34 № 5, 2012 PRR-рецептора, адапторного апоптозассоциированного белка ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing CARD) и прокаспазы-1. Результатом образования ин-фламмасомы является активация каспазы-1, которая расщепляет неактивные предшественники IL-^ и IL-18 с образованием активных секретируемых цитокинов. Экспериментально показано образование инфламма-сомы в коже больных псориазом [18]. Одним из таких доказательств является факт образования в пораженной коже больного псориазом активной каспазы-1. При исследовании с помощью иммуноблоттинга установлено, что количество прокаспазы-1 мол. массой 50 кД одинаковое в пораженной и непораженной коже. Но количество расщепленной формы мол. массой 30 кД в пораженной коже в 6,3 раза выше, чем в непораженной коже. Кератиноциты больных псриазом являются интенсивными продуцентами ^-1β [18]. В настоящее время идентифицировано несколько факторов, индуцирующих образование инфламмасом в кера-тиноцитах. К таким факторам относится, например, УФ-облучение в дозах, соответствующих физиологическим нормам. Инфламмасома, образующаяся под влиянием этого воздействия, состоит из NALP1-рецептора из группы TLR-рецепторов, адапторного белка ASC и каспазы-1. Результатом работы этой инфламмасомы является секреция керати-ноцитами ГЪ-ф [19]. Так как в физиологических дозах IL-1 повышает резистентность организма, то с этим повышением может быть связан положительный эффект УФ-облучения. Другим фактором, который может вызвать в керати-ноцитах образование инфламмасомы, является появление в цитоплазме клетки эукариотической ДНК. В норме ДНК в клетке находится только в ядре и митохондриях. Появление в цитоплазме клетки двуспиральной ДНК является чрезвычайной ситуацией и рассматривается клеткой как сигнал тревоги, на который должна последовать ответная защитная реакция. Эукариотическая ДНК в цитоплазме распознается семейством структурно родственных р200-рецепторов, кодируемых генами группы ISG (IFN-stimulated genes). Все рецепторы этого семейства содержат консервативный С-концевой домен, состоящий из 200 аминокислот (HIN-200) и обладающий способностью распознавать и связывать эукариотическую ДНК. В кератиноцитах выявлено несколько рецепторов этого семейства, в частности AIM2-рецептор (absent in melanoma), который можно рассматривать как классический представитель семейства PRR-рецепторов. Этот рецептор содержит N-концевой пириновый домен (PYD-домен), привлекающий адапторный белок ASC, и, как отмечалось выше, С-концевой HIN-200 домен [20]. Распознавание внутриклеточной ДНК HIP-200-доменом AIM2-рецептора ведет к образованию инфламмасомы и в итоге к синтезу и секреции кератиноцитами IL-^ и IL-18 [21]. В цитоплазме 80% кератиноцитов, выделенных из псориатической бляшки, в отличие от кератиноцитов, выделенных из здоровой кожи или кожи больных атопическим дерматитом, выявляют фрагменты ауто-ДНК. Параллельно с этим в кератиноцитах резко повышен синтез AIM2-рецептора. Уровень экспрессии мРНК AIM2 в 50 раз выше, чем в непораженной коже, и этот повышенный уровень четко коррелирует с повышенным синтезом кератиноцитами IL-^ [22]. Данные о роли AIM2-инфламмасомы в синтезе IL-^ кератиноцитами псориаической кожи получили подтверждение на модели первичной культуры кератиноци-тов. Показано, что в этой культуре ДНК [геномная ДНК или poly(dA:dT)], IFN-γ или TNF-α по отдельности синтеза IL-^ не вызывали. Но в кератиноцитах, предварительно обработанных совместно IFN-γ и TNF-α, липосомаль-ная трансфекция клеток ДНК вызывала существенное увеличение продукции IL-^. Этот синтез зависел от образования в кератиноцитах AIM2 инфламмасомы, так как нокдаун с помощью интерферирующей РНК полностью отменял синтез IL-^. Роль цитокинов в индукции синтеза IL-^ была праймирующей. IFN-γ индуцировал экспрессию AIM2 мРНК, TNF-α усиливал синтез про-Ш-ф [22]. Учитывая способность пептида LL-37 эффективно переносить НК через цитоплазматическую мембрану, полагаем логичным исследование роли пептида LL-37 в индукции с помощью ДНК синтеза ^-1β в кератиноцитах. Оказалось, что при добавлении LL-37 флюорохром-мече -ная ДНК быстро появлялась в цитоплазме клетки. Однако синтеза IL-^ не происходило. Не происходило также и образования AIM2-инфламмасомы. С помощью копреци-питации показано, что в цитоплазме клетки пептид LL-37 образует прочный комплекс с ДНК и, по всей видимости, препятствует связыванию ДНК с NIP-200-доменом AIM2-рецептора [22]. В исследованиях роли ауто-ДНК в индукции инфлам-масомы имеются некоторые пробелы. Во-первых, неясно, как появляется ауто-ДНК в цитоплазме кератиноцитов. Как отмечалось выше, внеклеточная ДНК плохо подвергается эндоцитозу, и в плазмацитоидные клетки она проникает с помощью пептида LL-37. Поэтому внеклеточная ДНК, выделившаяся из погибающих клеток, не может быть активатором воспаления — она либо сразу разрушается ну-клеазами, либо образует комплекс с пептидом LL-37. Этот комплекс, как показали авторы, утрачивает способность стимулировать синтез IL-^. Поэтому в культуре первичных кератиноцитов для доказательства роли ДНК в образовании AIM2-инфламмасомы была применена трансфекция с помощью липофектамина. Такая передача ДНК в условиях in vivo является малореальной. Мы полагаем, что появление в цитоплазме ДНК является результатом межклеточного обмена, например, с помощью экзосом — микровезикул размером 30—90 нм, содержащих белки, фрагменты РНК и ДНК, размером до 1000 пар оснований [23]. Экзосомы выделяются стареющими клетками и могут сливаться с соседними кератиноцитами, в результате чего ДНК появляется в цитоплазме клетки. Возможно также появление ДНК в цитоплазме в результате вытекания из ядра при нарушении проницаемости ядерной мембраны. Таким образом, пептид LL-37 помогает ДНК проникнуть в кератиноциты, но препятствует ее взаимодействию с AIM2-рецептором. Но в отношении TLR стимулирующий эффект пептида LL-37 в кератиноцитах сохраняется. Это проявляется в способности пептида индуцировать в повышенную экспрессию TLR9 [4]. Вероятно, поэтому в кератиноцитах пораженной кожи в отличие от непораженной кожи и кожи больных атопическим дерматитом существенно повышена экспрессия TLR9 [24]. В дерме кожи больных выявляют большое количество TLR9+-клеток, большинство которых колокализуется с пептидом LL-37. В присутствии этого пептида как геномная ДНК, так и CpG-мотивы ДНК выраженно повышают в кератиноцитах экспрессию IFN-A2 и IFN-B1 mRNA и синтез IFN 1-го типа. Интересно, что стимуляция синтеза IFN 1-го типа в кератиноцитах происходила только в том случае, если первым добавлялся пептид LL-37, а затем CpG [4]. Эффект пептида LL-37 как стимулятора псориатиче-ского воспаления проявляется еще и в том, что он явля 35 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ется ингибитором апоптоза кератиноцитов и, следовательно, активатором незлокачественной пролиферации кератиноцитов. В значительной степени это связано с тем, что пептид LL-37 резко снижает активность каспазы-3, стимулированной классическим индуктором апоптоза камптотецином. Параллельно с этим пептид LL-37 индуцирует в кератиноцитах экспрессию антиапоптотических генов COX2 и IAP-2 [25]. Возможное применение пептида LL-37 в лечебных целях. Из представленных данных видно, что эндогенный АМП LL-37 может давать как стимулирующий, так и ингибирующий эффект на синтез провоспалительных цито-кинов. На основании своих экспериментов R. Lande и соавт. [5] считают, что пептид LL-37 является главным стимулятором псориаза. Являясь сигналом тревоги, пептид LL-37 синтезируется в повышенном количестве при различных повреждениях кожи, что способствует ее более быстрому заживлению. Но при повреждениях кожи из погибающих клеток может освобождаться и ауто-ДНК/РНК, которые, соединяясь с LL-37, индуцируют более сильную, чем это нужно для заживления раны, воспалительную реакцию. Результатом этого могут быть аккумуляция в дерме pDC и непрерывный синтез IFN-α. Этот цитокин вызывает созревание и активацию mDC, синтез провоспалительных цитокинов и активацию TM-клеток. Поэтому антагонисты пептида LL-37 можно рассматривать как терапевтическое средство для лечения псориаза. В организме человека антагонистами пептида LL-37 являются белки сыворотки крови, а более конкретно — аполипопротеин А-1 [26, 27]. Этот белок, связываясь с пептидом LL-37, полностью подавляют его цитотокси-ческую и антибактериальную активность. Представляют интерес исследования, направленные на подавление апо-липопротеином или его аналогами связывания пептида LL-37 c НК, что может привести к подавлению образования патогенного комплекса НК/^-37. Возможно также рассмотрение в качестве лечебного средства анионных полимеров типа гепарина, подавляющих связывание пептида с НК. На основании своих экспериментов J. Schauber и соавт. [28] считают, что сам пептид LL-37 может применяться в качестве ингибитора псориатического воспаления, так как он подавляет связывание ДНК с AIM2-рецептором и тем самым подавляет образование IL-1ß. Предлагая это направление в лечении псориаза, авторы исходят из экспериментальных и клинических данных о том, что такие лечебные средства, как УФ-облучение и препараты витамина D3, применяющиеся при псориазе, повышают уровень пептида LL-37 в коже, поэтому дают хороший лечебный эффект [29, 30]. Однако трудность выбора направления лечебного применения пептида LL-37 связана с неясностью, на каком этапе воспалительного процесса IFN-α и IL-1ß вносят наибольший вклад в его развитие. Неправильная оценка этого вклада может привести только к усилению воспаления. Заключение. Процесс развития патологического процесса в коже характеризуется определенной стадийностью. На ранней стадии воспаления происходят инфильтрация кожи pDC и повышенная продукция IFN-α [15]. IFN-α оказывает множественное иммуностимулирующее действие на клетки иммунной системы, в частности активирует mDC и Т-клетки. В позднюю стадию в коже рDC отсутствуют, а преобладают mDC [31]. Провоспалитель-ные цитокиы TNF-α и IL-6, синтезируемые этими клетка ми, а также IL-1ß, синтезируемый кератиноцитами, привлекают в кожу и активируют ТЫ- и ^П-клетки. IFN-γ и IL-17A/F, синтезируемые этими клетками, активируют Th22- и Tc22-клетки и продукцию этими клетками IL-22, который совместно с IL-20 в конечном итоге индуцируют специфическое псориатическое воспаление [32]. Таким образом, можно проследить последовательное преобладание в коже следующих клеточных групп: pDC/mDC—Th1/ Th17—Th22/Tc22. По всей видимости, наиболее целесообразным является применение пептида LL-37 на ранних этапах развития воспаления с целью прерывания синтеза pD^mDC IFN-α и провоспалительных цитокинов. На поздних стадиях при развитии функционально активной популяции ^П-клеток индуцирующая роль пептида LL-37 практически отсутствует, и, вероятно, имело бы смысл применение препаратов IFN 1-го типа, ингибиция которых с помощью LL-37 была целесообразной на первых этапах. IFN 1-го типа и особенно IFN-β являются мощными ингибиторами функциональной активности Th17-клеток [33], играющих центральную роль в псориатиче-ском воспалении.