Ингибирование киназ MST1/2 сигнального пути Hippo повышает эффективность химиотерапии злокачественных опухолей кроветворной системы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Одна из главных причин, существенно ограничивающих эффективность противоопухолевой химиотерапии, – это первичная и приобретенная в процессе лечения резистентность опухолевых клеток к лекарственным препаратам, а также тяжелые побочные действия, зависящие от дозы препарата. Повышение эффективности химиопрепаратов может быть достигнуто посредством их комбинации с веществами, модулирующими работу сигнальных путей клетки. В этой работе мы показываем, что вещество XMU-MP-1 – ингибитор ключевых киназ MST1/2 сигнального пути Hippo усиливает противоопухолевую активность двух генотоксических химиопрепаратов этопозида и цисплатина в отношении В-клеточной лимфомы Беркитта Namalwa. XMU-MP-1 повышает их цитотоксичность и значительно снижает ЦТД50. Таким образом, эффективность химиопрепаратов может быть значительно повышена и терапевтический эффект может достигаться при более низкой их концентрации, что снижает вероятность развития жизнеугрожающих побочных эффектов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. Г. Степченко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: pank@eimb.ru
Россия, Москва

Ю. В. Ильин

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: pank@eimb.ru

академик РАН

Россия, Москва

С. Г. Георгиева

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: pank@eimb.ru

академик РАН

Россия, Москва

Е. В. Панкратова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: pank@eimb.ru

Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины

Россия, Москва

Список литературы

  1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы Беркитта. Коллектив авторов под руководством академика В.Г. Савченко, профессора И.В. Поддубной. Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов. Национальное гематологическое общество. Российское профессиональное общество онкогематологов. 2014 г.
  2. Bae J.S., Kim S.M., Lee H. The Hippo signaling pathway provides novel anti-cancer drug targets // Oncotarget. 2017. 8(9). Р. 16084–16098. doi: 10.18632/oncotarget.14306
  3. Wang J., Liu S., Heallen T., Martin J.F. The Hippo pathway in the heart: pivotal roles in development, disease, and regeneration // NatRevCardiol. 2018. 15(11). Р. 672–684.
  4. Zheng Y., Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease // Dev Cell. 2019. 50(3). Р. 264–282.
  5. Fu M., Hu Y., Lan T., et al. The Hippo signalling pathway and its implication sin human health and diseases // Signal Transduct Target Ther. 2022. 7(1). Р. 376. Published 2022. Nov 8.
  6. Liu H., Du S., Lei T., et al. Multifaceted regulation and functions of YAP/TAZ in tumors (Review) // Oncol Rep. 2018. 40(1). Р. 16–28.
  7. Zanconato F., Cordenonsi M., Piccolo S. YAP/TAZ at the Roots of Cancer // CancerCell. 2016. 29(6). Р. 783–803.
  8. Патент CN103429582A (заявка 2012-03-02; публикация 2013-12-04) “MST1 kinase inhibitors and method of use thereof”
  9. Fan F., He Z., Kong L.L., et al. Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration // Sci Transl Med. 2016. 8(352). Р. 352ra108.
  10. Cottini F., Hideshima T., Xu C., et al. Rescue of Hippo coactivator YAP1 triggers DNA damage-induced apoptosis in hematological cancers // Nat Med. 2014. 20(6). Р. 599–606.
  11. Triastuti E., Nugroho A.B., Zi M., et al. Pharmacological inhibition of Hippo pathway, with the novel kinase inhibitor XMU-MP-1, protects the heart against adverse effects during pressure overload // Br J Pharmacol. 2019. 176(20). Р. 3956–3971.
  12. Ueda Y., Kondo N., Kinashi T. MST1/2 Balance Immune Activation and Tolerance by Orchestrating Adhesion, Transcription, and Organelle Dynamics in Lymphocytes // Front Immunol. 2020. 11. Р. 733. Published 2020, May 6.
  13. Патент CN114366750B (приоритет 2021-12-22; публикация 2022-11-25)
  14. Zhou X., Wang H., Li D., Song N., Yang F., Xu W. MST1/2 inhibitor XMU-MP-1 alleviates the injury induced by ionizing radiation in haematopoietic and intestinal system // J Cell Mol Med. 2022. Mar. 26(5). Р. 1621–1628.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние XMU-MP-1 на чувствительность клеток лимфомы Беркитта Namalwa к этопозиду. Клетки культивировали в полной среде ДМЕМ с указанными веществами в течение 72 часов. Подсчитывали общее количество живых клеток для клеток, обработанных XMU-MP-1 и этопозидом, а также для контрольных необработанных клеток, которые культивировали в тех же условиях, но без добавления тестируемых веществ. Анализ проводили с использованием набора CellTiter. По шкале Y указан процент живых клеток в лунках относительно ”нулевой точки”, в которой количество клеток принято за 100% для каждой экспериментальной группы соответственно. На графиках представлено среднее значение ± S.E.M. для трех независимых точек.

Скачать (158KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние XMU-MP-1 на чувствительность клеток лимфомы Беркитта Namalwa к (А) цисплатину и (Б) этопозиду. Клетки культивировали в полной среде ДМЕМ с указанными веществами в течение 72 часов. Подсчитывали % живых клеток относительно контрольных необработанных клеток через 72 часа, которые культивировали в тех же условиях, но без добавления лекарственных веществ. Анализ проводили с использованием набора CellTiter. По шкале Y указано количество живых клеток в процентах. На графиках представлено среднее значение ± S.E.M. для трех независимых точек. t-тесты были выполнены.

Скачать (148KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025