Биологическая терапия псориаза в эпоху COVID-19: рассуждаем о риске и пользе

Полный текст

ПСОРИАЗ И COVID-19: НОВЫЕ ВЫЗОВЫ

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 в 2020 году широко распространилась по всему миру, в том числе по территории Российской Федерации. По состоянию на декабрь 2021 года в России выявлено более 10 млн случаев COVID-19¹. Разработанные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 претерпели уже 14 редакций: опыт непрерывно накапливается и обновляется².

В первые месяцы распространения пандемии COVID-19 перед профильными врачебными сообществами возник важнейший вопрос: как влияет конкретное заболевание и его терапия на инфицирование и протекание COVID-19? Особенно остро данная проблема коснулась пациентов, страдающих иммуновоспалительными и аутоиммунными заболеваниями. По мере выхода вакцин против COVID-19 возникли вопросы необходимости иммунизации пациентов с псориазом и сочетания вакцин с системной терапией. Национальные сообщества дерматологов создали рабочие группы, участвующие в разработке рекомендаций по ведению пациентов с псориазом в период пандемии.

Рабочая группа Национального фонда псориаза США опубликовала вторую версию руководства по ведению пациентов с псориатической болезнью в период COVID-19, вакцинации и применяемым методам лечения. Авторы отмечают, что на сегодняшний день нет убедительных данных о влиянии собственно псориаза на заболеваемость и исходы COVID-19, тем не менее такие факторы риска неблагоприятных исходов COVID-19, как ожирение, диабет, хронические заболевания сердца и почек, часто сопутствуют псориазу, особенно тяжёлой степени.

Известно, что значимым звеном в патогенезе COVID-19 является тромбообразование, для профилактики и лечения которого, согласно клиническим рекомендациям, применяются низкомолекулярные гепарины и антикоагулянты². Хроническое воспаление, сопутствующее псориазу, связано с атеросклерозом и тромбозом. Популяционное когортное исследование в Объединённом Королевстве подтвердило значение среднетяжёлого и тяжёлого псориаза как фактора риска инсульта, независимого от других известных факторов [2]. Тяжёлое течение псориаза и ревматоидный артрит ассоциируются также с повышенным риском тромбоэмболии лёгочной артерии, а сопутствующее им хроническое воспаление рассматривается как риск тромбоза глубоких вен [3]. Повышение активности фермента циклоксигеназы-1 при псориазе связывают с активацией тромбоцитов и воспалением эндотелия, а назначение низких доз аспирина улучшает сосудистое здоровье данных пациентов [4]. Потенциальным медиатором повышенного тромбообразования при COVID-19 может являться интерлейкин-17А (ИЛ-17А) [5] ― цитокин, роль которого несомненна в патогенезе псориатической болезни, и таргетирование которого уже показало прекрасные результаты в лечении псориаза и псориатического артрита.

Таким образом, многочисленные данные подтверждают повышенную склонность пациентов с псориазом к тромбозам, а также возможные общие пути патогенеза тромбозов с COVID-19. Безусловно, эти риски требуют внимания и дальнейшего уточнения по мере накопления опыта.

ПСОРИАЗ И СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ COVID-19

На заре пандемии COVID-19 у дерматологов Италии одними из первых возникли вопросы о рисках для пациентов с псориазом, находящихся на иммуносупрессивной терапии. Обращаясь к прошлому опыту, они приводили примеры случаев тяжёлого течения свиного гриппа у пациентов на биологической терапии. Авторы призывали в первую очередь к оценке рисков для пациентов на метотрексате, циклоспорине А и ингибиторах ФНО как самых назначаемых препаратов первого выбора для среднетяжёлого и тяжёлого псориаза и уточнению необходимости снижения доз и частоты назначения системных препаратов в пользу топической терапии [6].

По мере накопления опыта и оценки рисков отношение к системной небиологической терапии в целом и метотрексату в частности менялось. Так, в более поздней статье [7], учитывая низкий риск инфекций и реактивации туберкулёза на терапии метотрексатом по данным руководства Американской ассоциации дерматологов (American Dermatological Association, ADA), авторы уже рекомендуют продолжить лечение, но воздержаться от инициации.

Группа экспертов из Германии, ведущая регистр PsoBest, опираясь на анализ регистров и фармаконадзора, заявляет об отсутствии дополнительного риска вирусных инфекций для пациентов с псориазом, получающих терапию метотрексатом [8]. Рабочая группа Европейской академии дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV) поддерживает данное заявление (EADV&SPIN (Skin Inflammation and Psoriasis International Network)³).

Безусловно, принцип «не навреди» на период неопределённых рисков был оправданным подходом, и многие дерматологи в начале пандемии старались избегать терапии метотрексатом, однако, несмотря на накопленный в дальнейшем опыт и заявления рабочих групп экспертов ведущих дерматологических сообществ, назначение метотрексата в целом снизилось. Был проведён опрос среди 254 дерматологов Франции, 237 (93,3%) из которых, работающих в стационаре (82,6%) и в амбулаторной практике (10,7%), применяли метотрексат регулярно для лечения среднетяжёлого и тяжёлого псориаза до пандемии COVID-19. Большинство из них регулярно оценивали риски длительной терапии, включая назначение фиброскана (70%). С началом пандемии 54% сообщили, что сохранили назначение метотрексата на прежнем уровне, 30% ― снизили и 1,3% ― повысили частоту назначения; 11,8% дерматологов с началом пандемии вообще перестали инициировать терапию метотрексатом [9].

Российские рекомендации, опираясь во многом на экспертные заявления EADV (EADV&SPIN), поддерживают продолжение терапии метотрексатом пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом в период пандемии COVID-19, а также возможность инициировать терапию с учётом тщательного анализа пользы/риска и наличия информированного согласия пациента на лечение.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ COVID-19: НАЗНАЧАТЬ И ПРОДОЛЖАТЬ

С началом пандемии COVID-19 вопросы рисков системной терапии псориаза возникли и для биологических препаратов. В первую очередь, это коснулось ингибиторов ФНО, которые имеют предостережение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) о повышенном риске инфекций в соответствующем разделе. Опираясь на результаты различных клинических исследований, повышение рисков острых респираторных вирусных инфекций для пациентов с псориазом на терапии ингибиторами ФНО составило до 7% (кроме этанерцепта) [7].

Прежде чем перейти к выводам рабочих групп США, Европы и Российской Федерации по рискам генно-инженерной биологической терапии, хотелось бы отметить, что такие страны, как Италия, уже с первых дней пандемии столкнувшиеся с ростом COVID-19, дали большой пул наблюдательных исследований и клинических данных, что позволило в кратчайшие сроки выработать согласованный подход по данной проблеме. Мы хотим остановиться на наиболее интересных публикациях.

Одними из первых результаты ретроспективного многоцентрового наблюдательного исследования представила группа авторов из Италии. Исследование включало 5206 пациентов с бляшечным псориазом, находящихся на биологической терапии; целью исследования было выявить частоту госпитализаций и смертей от COVID-19 весной 2020 года. Авторы выявили 4 госпитализации по поводу COVID-19 и отсутствие смертей, связанных с коронавирусной инфекцией в данной популяции за этот период [10]. Позднее P. Gisondi с соавт. [11] в большом анализе доступных публикаций заявляют об отсутствии убедительных данных в пользу приостановки системной (включая биологическую) терапии и отказа от инициации, хотя говорят о возможной целесообразности более частого мониторинга у недавно инициированных пациентов.

В одноцентровое наблюдательное исследование в Италии было включено 100 пациентов с псориазом на топической терапии и 80 ― на биологической. Авторы не нашли статистической разницы ни в заболеваемости COVID-19, ни в течении болезни и рекомендуют не прерывать биологическую терапию даже в регионах со вспышкой коронавирусной инфекции.

В ранней статье группы французских авторов сообщается об отсутствии повышенного риска госпитализации и потребности в интенсивной терапии у пациентов с псориазом, получающих биологические препараты; более того, предполагается их возможный протективный эффект. Возможным ограничением данной работы является отсутствие контрольной группы [12].

Обращаясь к влиянию биологической терапии на патогенез новой коронавирусной инфекции, невозможно обойти изучение влияния отдельных классов современных таргетных препаратов. Так, ИЛ-17А рассматривается как важный цитокин в цепочке воспалительного каскада, обладающий синергизмом с ИЛ-6, уже имеющим доказанную ключевую роль в COVID-19. Активация Th₁₇-лимфоцитов и последующее усиление ИЛ-6-зависимого воспаления рассматривается как ключевое звено в этой цепочке. Доказано влияние ИЛ-17А не только на воспаление лёгочной ткани, но и на её вторичное фиброзирование. Блокирование янус-киназ и пути ИЛ-17А рассматривается возможной терапевтической опцией наряду с блокадой ИЛ-6 [13]. Ряд авторов приводит доказательства в пользу участия ИЛ-17А в механизме развития острого респираторного дистресс-синдрома, а также указывает на его связь с системой ангиотензинпревращающего фермента, рецептор которого является входным для вируса SARS-CoV-2 [14]. Отмечено повышение ИЛ-17А у больных новой коронавирусной инфекцией, а его участие в механизмах COVID-19-ассоциированного васкулита и тромбозов также может быть дополнительным обоснованием применения ингибиторов ИЛ-17А [5].

Эти теоретические данные согласуются со многими публикациями клинических случаев, где блокирование оси ИЛ-17А/ИЛ-23 приводило, по мнению авторов, к более благоприятному течению COVID-19. Так, пациент с псориазом, врач общей практики, был переключён на иксекизумаб по причине вторичной неэффективности адалимумаба. После контакта с COVID-19-позитивным пациентом он также получил положительный тест на ковид, о котором не сообщил лечащему дерматологу. Так как в данный период очные визиты к дерматологам были приостановлены, в дальнейшем с ним планово связывались по телефону. Месяц спустя, на первом очном визите после двух отрицательных тестов на ковид, он подтвердил, что не испытывал каких-либо симптомов вирусной инфекции [15]. К похожим выводам приходят авторы из Турции, описывая мягкое течение COVID-19 у пациента с анкилозирующим спондилитом с последующим сетевым анализом доступных публикаций по данной теме [16].

Интересен опыт применения оригинального российского ингибитора ИЛ-17А нетакимаба в патогенетической терапии COVID-19 [17]. Представлен ретроспективный анализ лечения 12 пациентов с COVID-19, получавших терапию нетакимабом и бетаметазоном на 7-е сутки от начала заболевания с повторным введением нетакимаба у пациентов с недостаточным купированием гипертермии и/или гипоксемии. Госпитализация в стационар не потребовалась ни в одном случае.

Согласно последней версии методических рекомендаций Минздрава России по лечению COVID⁴, ингибитор ИЛ-17А нетакимаб внесён в группу препаратов упреждающей противовоспалительной терапии наряду с блокаторами янус-киназы тофацитинибом и барицитинибом.

Выводы рабочих групп ADA, EADV и российские рекомендации в целом гармонизированы и заявляют об отсутствии дополнительных рисков развития вирусной инфекции у пациентов, получающих терапию анти-ИЛ-17, анти-ИЛ-23 и анти-ИЛ-12/23 генно-инженерными биологическими препаратами, апремиластом и метотрексатом, рекомендуют продолжать начатое лечение и инициировать терапию с учётом анализа пользы/риска. При выявлении COVID-19 лечение рекомендовано прекратить до выздоровления.

Заметим, что в рекомендациях EADV и российских рабочих групп указывается на возможные риски терапии ингибиторами ФНО. Тем не менее данное исключение отсутствует в рекомендациях ADA, а популяционное когортное исследование германо-израильского коллектива авторов указывает даже на возможное снижение рисков госпитализации по поводу COVID-19 у пациентов с псориазом на терапии ингибиторами ФНО [18].

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ COVID-19: НАШ ОПЫТ

Выполнен сбор данных (анкетирование и анализ доступной медицинской документации о перенесённых случаях COVID-19) и проведён ретроспективный анализ анамнеза заболевания COVID-19 у больных псориазом среднетяжёлого и тяжёлого течения в Республике Крым, находящихся на диспансерном учёте и получающих биологическую и таргетную терапию (n=146): препарат нетакимаб получали 40 пациентов, устекинумаб ― 57, гуселькумаб ― 12, секукинумаб ― 14, апремиласт ― 23. Во время пандемии за период с 2019 по декабрь 2021 года ни один пациент на генно-инженерной биологической терапии не был госпитализирован и не прервал терапию; зарегистрирован лишь один случай госпитализации (КТ-1) у пациента, получавшего апремиласт. Следует отметить, что в семьях больных, находящихся на биологической терапии, отмечались случаи COVID-19 (КТ 2–3) и даже летальный исход, однако у наших пациентов не наблюдались клинические проявления заболевания, а при лабораторном обследовании выявлены антитела.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИММУНОСУПРЕССАНТЫ И ВАКЦИНАЦИЯ: СОВМЕСТНОЕ РЕШЕНИЕ И НАЗНАЧЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Профессор Л. Пуиг, сопредседатель рабочей группы EADV по COVID-19, дал следующий комментарий: «В общем, поскольку в настоящее время одобренные или разрабатываемые вакцины против SARS-Cov-2 не являются живыми или аттенуированными, не должно быть противопоказаний для их введения пациентам с псориазом, получающим лечение биопрепаратами» [19].

Согласно данным официального правительственного сайта «стопкоронавирус.рф»⁵, на 15 июля 2021 года ни одна из отечественных вакцин против коронавируса не содержит живого вируса или его компонентов.

Для большинства иммуносупрессантов действует правило: вакцинация живыми вакцинами до начала терапии препаратом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Иммунизация инактивированными вакцинами во время терапии такими препаратами должна выполняться с осторожностью, решение о вакцинации и продолжении терапии должно приниматься совместно с лечащим врачом. Информация может обновляться по мере регистрации новых вакцин или получения новых данных по уже зарегистрированным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день отсутствуют убедительные данные, что препараты для системной терапии псориаза могут ухудшать течение COVID-19. Отмечен упреждающий противовоспалительный эффект для препаратов группы ингибиторов ИЛ-17. Имеющиеся международные и российские рекомендации по ведению пациентов на биологической терапии в пандемию COVID-19 отражают актуальный опыт и взгляды экспертного сообщества. Вместе с эволюцией пандемии необходимы дальнейшее накопление новых данных и обмен клиническим опытом.

Доступные вакцины против COVID-19 не являются живыми, поэтому могут с осторожностью применяться во время иммуносупрессивной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

¹ стопкоронавирус.рф. Официальный правительственный сайт. Оперативные данные. Режим доступа: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ (дата обращения: 15.09.2021).

² Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11» (утв. Министерством здравоохранения РФ 7 мая 2021 г.). Режим доступа: https://base.garant.ru/400738625/ (дата обращения: 15.09.2021).

³ https://www.eadv.org/cms-admin/showfile/7_PSORIASIS-SPIN TF Recommandations_Covid-Corner.pdf

⁴ Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 14 (27.12.2021)». Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/041/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V14_27-12-2021.pdf (дата обращения: 15.07.2021).

⁵ стопкоронавирус.рф. Официальный правительственный сайт. Оперативные данные. Режим доступа: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/information/ (дата обращения: 15.07.2021).

Об авторах

Ольга Александровна Притуло

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-код: 2988-8463

д.м.н., профессор

Россия, Симферополь

Ирина Владимировна Рычкова

Клинический кожно-венерологический диспансер

Автор, ответственный за переписку.
Email: zkissskaz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8690-8727
SPIN-код: 5855-0535

кандидат медицинских наук

Россия, 295006, Симферополь, ул. Александра Невского, д. 25

Нажи Марван Якин Мараках

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: marwan0074@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5579-4413
SPIN-код: 5558-4308

к.м.н., доцент

Россия, Симферополь

Список литературы

Дополнительные файлы