Ингибиторы ИЛ-17А в лечении псориаза ногтей

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Псориаз ― воспалительное заболевание кожи, сопряжённое с существенным снижением качества жизни больного человека. Пациенты с наиболее распространённой формой заболевания ― вульгарным псориазом (85–90%), более чем в 50% случаев, по данным литературы, страдают псориазом ногтей [1], хотя проблема может недооцениваться: так, в обзоре K.M. Klaassen и соавт. [2] сообщается о поражении ногтей у 66,0% из 1459 пациентов с псориазом. Среди пациентов с псориатическим артритом распространённость псориаза ногтей может составлять до 80% [3]. Псориаз ногтей, или псориатическая ониходистрофия, при отсутствии кожных или суставных заболеваний встречается в 5–10% случаев [4]. Псориаз ногтей считается предиктором развития в будущем псориатического поражения суставов [5–7].

Клинические проявления псориаза ногтей зависят от структуры ногтевого аппарата. Признаки псориаза ногтей неспецифичны и могут быть обнаружены при некоторых других заболеваниях ногтевых пластин. Гистологическое исследование поражённых тканей является золотым стандартом диагностики псориаза ногтей. Существуют следующие клинические проявления: точечная коррозия, лейконихия (белые пятна на ногтевой пластине), красные пятна в лунке, поперечные бороздки (линии Бо) и крошение ногтевой пластины. Псориаз ногтевого ложа проявляется осколочными кровоизлияниями в дистальную треть ногтевой пластины, подногтевым гиперкератозом и/или отслоением ногтевой пластины от ногтевого ложа (онихолизис). Псориаз также может поражать околоногтевую область, что приводит к псориатической паронихии. Пациенты с псориазом ногтей жалуются на боль, неспособность хватать мелкие предметы, завязывать шнурки на обуви или застёгивать одежду на пуговицах, а также на снижение поверхностной чувствительности. Боль при псориазе ногтей часто ассоциируется с болью в суставах, поэтому наличие псориаза ногтей может идентифицировать пациентов, которые имеют риск развития инвалидизирующего псориатичческого артирита [8].

Псориаз на видимых участках кожи, таких как лицо, руки, ногтевые пластинки, может оказывать существенное негативное влияние не только на физическое состояние, но и психологические и социальные аспекты качества жизни [9–13].

Оптимальное лечение зависит от многих факторов и включает наружные глюкокортикоиды, в том числе их внутриочаговое введение, а также системные, включая генно-инженерные биологические препараты. Лечение, направленное на улучшение ногтевой пластины, является продолжительным, что связано с её медленным ростом. S. Yaemsiri и соавт. [14] в своём исследовании среди добровольцев установили, что средняя скорость роста ногтей на руках выше, чем на ногах, ― 3,47 против 1,62 мм/мес соответственно. Стоит отметить, что ногти с псориатической ямкой растут быстрее, чем у здоровых добровольцев. M.C. Pasch [15] в своей работе указал рекомендуемый период для оценки клинически значимых результатов лечения псориаза ногтей ― 4–6 мес с момента начала терапии.

Лечение псориаза ногтей является трудной задачей с непредсказуемым исходом. Ответ на лечение может быть разнообразным и зависит как от индивидуальных особенностей организма, так и объективных, но важно отметить, что рецидивы случаются часто. К сожалению, не хватает доказательных методов терапии и соответствующих рекомендаций [16].

Цель исследования ― изучение эффективности и безопасности секукинумаба при лечении пациентов с псориазом ногтей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование.

Условия проведения

Исследование проведено на базе клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Сеченовского Университета.

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие в анамнезе больных (старше 18 лет) тяжёлого рефрактерного псориаза со слабым ответом на стандартные методы лечения ― фототерапию, базисные препараты (метотрексат, ацетритин), апремиласт и др.

Критерии невключения: пациенты с сопутствующим псориатическим артритом.

Описание медицинского вмешательства

Непосредственно перед лечением всем пациентам были проведены рентгенография органов грудной клетки, диаскин-тест и консультация фтизиатра с целью исключения абсолютного противопоказания — туберкулёза, рутинные лабораторные обследования и клинический осмотр смежными специалистами с последующей оценкой состояния внутренних органов. Сопутствующие заболевания были диагностированы у всех пациентов: артериальная гипертензия (n=2), глаукома (n=1), тонзиллит (n=1), хронический гастрит (n=3), хронический холецистит (n=1), ишемическая болезнь сердца (n=1), хронический простатит (n=1), гипотиреоз (n=1), сахарный диабет (n=1), ожирение (n=1).

Лечение псориаза проводилось секукинумабом (Козэнтикс, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) в дозе 300 мг подкожно 1 раз/нед. в течение месяца (5 инъекций) с последующей поддерживающей дозой 300 мг 1 раз/мес. Курс терапии составил 9 инъекций в течение 20 нед.

Методы регистрации исходов

Для оценки поражения ногтевых пластинок кистей и стоп при псориазе использовали индекс степени поражения ногтевых пластин (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI).

Для расчёта NAPSI каждый ноготь делится на четыре квадранта, каждый из которых оценивается на предмет наличия каких-либо проявлений псориаза в матрице ногтя (точечная коррозия, лейконихия, красные пятна в лунке, крошение ногтевой пластины) и ногтевом ложе (капельное изменение цвета при помощи масляного теста, онихолизис, гиперкератоз, осколочные кровоизлияния). Если какой-либо признак присутствует во всех четырёх квадрантах, ногтю присваивается оценка 4, если нет признаков ни в одном квадранте ― 0. Каждому ногтю присваивается матрица ногтя и оценка ногтевого ложа от 0 до 4, которые в сумме дают общую оценку от 0 до 8 для каждого ногтя. Могут быть оценены все ногти, при этом общий балл NAPSI является суммой баллов: до 80, если учитываются только пальцы рук (10 ногтей); до 160, если учитываются ещё и пальцы ног (20 ногтей). В клинических исследованиях для оценки эффектов лекарственной терапии часто используется только ноготь с самыми выраженными поражениями (целевой NAPSI). В некоторых исследованиях используют (целевые показатели) NAPSI-50, NAPSI-75 и NAPSI-90, чтобы указать процент пациентов, достигших (целевого) улучшения NAPSI как минимум на 50, 75 или 90% соответственно [17]. В данном исследовании интерпретация результатов была следующая: до 20 баллов ― лёгкая степень патологического процесса, от 20 до 40 ― средняя тяжесть, более 40 ― тяжёлое течение.

Для оценки степени негативного влияния заболевания на различные аспекты жизни пациента использовали дерматологический индекс качества жизни (Dermatology life Quality Index, DLQI), который актуален в качестве дополнительного критерия оценки тяжести состояния больного и эффективности проводимой терапии [18].

У всех пациентов проведена динамическая оценка NAPSI и DLQI ― до лечения и через 20 нед.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) №33-20 от 25.11.2020.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическую обработку данных выполняли в программах IBM SPSS v23.0 (IBM, USA, 2015). При анализе зависимых выборок был использован критерий Вилкоксона. Статистически значимым признавали уровень ошибки первого рода менее 5% (p <0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Под наблюдением находилось 12 пациентов (5 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 29 до 60 лет с диагнозом «псориаз» тяжёлой степени (PASI 34,4±4,5), из них у 10 (83,3%) был диагностирован вульгарный псориаз, у 2 (16,7%) ― псориатическая эритродермия; у всех пациентов отмечалось поражение ногтевых пластин.

Основные результаты исследования

В результате проведённого лечения наблюдалась выраженная редукция всех оцениваемых индексов — NAPSI, DLQI. Стоит отметить, что после 7 инъекций секукинумаба (через 12 нед.) у 4 (33,3%) пациентов отмечался видимый регресс клинических проявлений псориатической ониходистрофии (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациент А., псориаз ногтей кистей: а ― до лечения; б ― через 12 нед. лечения (7 инъекций). / Fig. 1. Patient A., nail psoriasis: а ― before treatment; б ― after 12 weeks of treatment (7 injections).

 

После 9 инъекций (20-недельный курс секукинумаба) у 11 (91,7%) пациентов отмечалась полная ремиссия заболевания (рис. 2); у 1 пациента сохранялись незначительные изменения ногтевых пластинок больших пальцев стоп со свободного края (рис. 3).

 

Рис. 2. Пациент Б., псориаз ногтей кистей: а ― до лечения; б ― через 20 нед. лечения (9 инъекций). / Fig. 2. Patient B., nail psoriasis: а ― before treatment; б ― after 20 weeks of treatment (9 injections).

 

Рис. 3. Пациентка В., псориаз ногтей стоп: а ― до лечения; б ― через 20 нед. лечения (9 инъекций). / Fig. 3. Patient V., psoriasis of the nails of the feet: а ― before treatment; б ― after 20 weeks of treatment (9 injections).

 

При оценке эффективности терапии ногтей стоп секукинумабом отмечено достоверное снижение индекса NAPSI: после 20 нед. показатель снизился с 25,3±3,4 до 2,2±0,7 (p <0,05). Побочных эффектов от проводимой терапии не отмечалось ни в одном случае.

До лечения дерматологический индекс качества жизни (DLQI) у исследуемой группы пациентов составлял 27,4±2,1 балла, что отражало сильное негативное влияние псориаза на качество жизни пациентов, после 9 инъекций ― 3,1±0,5 (p <0,05) балла.

ОБСУЖДЕНИЕ

Поражение ногтей является частым проявлением псориаза и оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов. Лечение псориаза ногтей затруднено из-за неэффективного всасывания местных препаратов ногтевым блоком и низкой чувствительности к обычным методам лечения. Современная терапия и понимание патофизиологии псориаза ногтей позволили разработать новый подход к лечению данной группы пациентов с помощью генно-инженерных биологических препаратов [15, 19, 20].

Первым эффективным биологическим препаратом в отношении псориаза стал антифактор некроза опухолей альфа. Совсем недавно начали использовать моноклональные антитела против ИЛ-17 и ИЛ-12/23 за счёт подавления различных механизмов псориатической воспалительной реакции. Биологические препараты всех этих классов оказывают выраженный терапевтический эффект при псориазе ногтей.

Секукинумаб ― полностью человеческое моноклональное антитело, которое избирательно нейтрализует провоспалительный цитокин ИЛ-17А, продуцируемый в основном Т-хелперами и естественными клетками-киллерами, тучными клетками и нейтрофилами. Связываясь с циркулирующим и тканевым ИЛ-17A, секукинумаб ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17A, тем самым подавляя последующее высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые способствуют развитию псориаза.

Эффективность секукинумаба при бляшечном псориазе продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях [19, 21]. В нашей работе секукинумаб, применяемый по 300 мг подкожно 1 раз/нед. (5 инъекций) в первый месяц с последующей поддерживающей дозой 300 мг 1 раз/мес в течение 20 нед., был эффективен и хорошо переносился пациентами, имеющими поражение ногтей. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие всех клинических проявлений псориатической ониходистрофии у 4 больных псориазом уже на 12-й нед., а на 20-й нед. у 11 из 12 пациентов отмечалась клиническая ремиссия (индекс NAPSI снизился с 25,3±3,4 до 2,2±0,7; p <0,05).

Необходимо отметить, что на фоне терапии одновременно с регрессом ониходистрофии разрешались высыпания на коже (PASI 90 на 20-й нед. отмечался у всех пациентов). Монотерапия эффективным генно-инженерным биологическим препаратом для нескольких локализаций псориаза представляет новую перспективу в лечении болезни в сравнении с предыдущими подходами, которые часто включали разные препараты для разной локализации. Использование одного препарата может улучшить соблюдение режима и приверженность к лечению.

Известно, что псориаз сопровождается крайне негативным воздействием на психологическое и эмоциональное состояние пациента. Учитывая эффективность лечения и улучшения показателей индекса DLQI при лечении секукинумабом, наряду с высоким уровнем безопасности лечения можно говорить и о существенном улучшении качества жизни пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генно-инженерный биологический препарат ― ингибитор ИЛ-17А секукинумаб, продемонстрировав безопасный профиль и высокую эффективность в лечении псориаза ногтей у больных вульгарным псориазом и псориатической эритродермией, способствовал улучшению качества жизни пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование проведено за счёт бюджетных средств организации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. О.Ю. Олисова, В.О. Никурадзе — концепция и дизайн исследования; М.А. Королева — сбор и обработка материала; В.О. Никурадзе — статистическая обработка, написание текста; О.Ю. Олисова — редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Согласие пациентов. Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию своей персональной медицинской информации в обезличенной форме в «Российском журнале кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFO

Funding source. The research was carried out at the expense of the organization’s budgetary funds.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. O.Yu. Olisova, V.O. Nikuradze — study design and conception; M.A. Koroleva — data collection; V.O. Nikuradze — statistics, article writing; O.Yu. Olisova — editing. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Patients’ permission. All the patients voluntarily signed an informed consent to the publication of their personal medical information in depersonalized form in the journal “Russian journal of skin and venereal diseases”.

Об авторах

Ольга Юрьевна Олисова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-код: 2500-7989

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Виктория Олеговна Никурадзе

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: victorianikuradze@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4674-8327

аспирант

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8

Мария Александровна Королева

Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации

Email: victorianikuradze@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7635-6260
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы