ПРИМЕНЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ МАШИННОГО ОБУЧЕНИЯ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМИ БУЛЛЕЗНЫМИ ДЕРМАТОЗАМИ

Введение

Искусственный интеллект и, в частности, методы машинного обучения (МО) совсем недавно нашли свое широкое применение во многих сферах медицины, включая дерматологию. Они могут использоваться для прогнозирования ответа больных на терапию, степени тяжести и активности различных заболеваний, включая дерматологические. МО применялось, в частности, для стратификации дерматоскопических признаков в дерматоонкологии (для классификации злокачественных и доброкачественных новообразований кожи), а также у больных иммунозависимыми дерматозами (псориаз, атопический дерматит, акне и т.д.). Следует отметить, что у пациентов с тяжелыми буллезными дерматозами (БД) чаще всего использовались системы для анализа изображений реакции прямой иммунофлюоресценции, которые показали высокую чувствительность в распознавании диагностических данных. Однако, следует отметить, что одновременного анализа изображений, генетических и иммунологических данных с помощью методов МО не проводилось.

Цель исследования

Разработать прогностическую модель для предсказания резистентности к системным глюкокортикостероидам (СГК) у больных БД, а также классифицировать этих пациентов на стероид-резистентных и стероид-чувствительных на основании полученных лабораторных данных по геномным (HLA-DRB1 и HLA-DQB1, полиморфизм A3669G β-изоформы глюкокортикоидного рецептора (ГР), экспрессия α- и β-изоформ ГР) и негеномным (TNF- α, IL4, IL15, IL10, CXCL8, CLL11, гранулизин) механизмам, используя методы МО с целью повышения точности ранней диагностики данных заболеваний и обеспечения своевременного назначения персонализированной терапии иммуносупрессивными, цитостатическими и биологическими препаратами.

Материалы и методы

В исследование по оценке HLA-DRB1 и HLA-DQB1 аллелей, полиморфизма A3669G β-изоформы ГР, а также экспрессии α- и β-изоформ ГР методом ПЦР было включено 150 пациентов с БД. Из них – 107 больных анакантолитической пузырчаткой (АП), 86 (57,3%) – вульгарной пузырчаткой (ВП), 13 (8,67%) – листовидной (ЛП), 6 (4%) – паранеопластической (ПНП) и 2 (1,4%) – вегетирующей (ВегП); 29 (19,3%) – буллезным пемфигоидом (БП); 14 (9,33%) – из группы тяжелых буллезных аллергических реакций – синдромом Стивенса-Джонсона (ССД)/токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН); и 92 здоровых донора. В группу, в которой оценивался цитокиновый, хемокиновый профили, а также уровень гранулизина в сыворотке и пузырной жидкости методом ИФА было включено 67 больных БД. Из них 43 больных АП, 11 – БП, 13 – ССД/ТЭН и 43 здоровых донора. В работе использовались следующие методы МО: логистическая регрессия, метод «опорных векторов», «решающее дерево», «случайный лес», «градиентный бустинг», операционный анализ (площадь под кривой, ROC) и метрики “recall”, “precision”.

Результаты

Метод логистической регрессии продемонстрировал наиболее высокие показатели метрик: “Recall” (1,000), “Precision” (0,938) и “ROC-AUC” (0,992), что говорит о том, что данная модель достаточно точно различала классы и очень высокой вероятности корректного определения алгоритмом болен ли был человек БД или здоров. Была получена формула P(Y=1)=1/(1+e^(-(-4,0479+0,1102∙Alfa) ) ), которая говорит о том, что при превышении значения экспрессии α-изоформы ГР равной 36,7 единицам вероятность развития БД была более 50% (значение OR: 1,116; 95% ДИ OR: 1,084-1,150). Метод опорных векторов выделял наиболее значимые признаки, прогнозирующие СР, а именно: DRB1 аллели в высоком разрешении, такие как: DRB1*13:02; DQB1*05:02, DQB1*02:01, DQB1*05:01 и DQB1*03:01, а также наличие полиморфизма A3669G β-изоформы ГР. К аллелям, которые, наоборот, повышали вероятность отсутствия СР у больных БД относились: DQB1*06:02, DQB1*01:01, DQB*04:03 и DQB1*06:03. Методы “CatBoost” и «Случайный лес» наиболее точно предсказывали вероятность развития СР у больных БД при наличии следующих наиболее значимых признаков: высокий уровень IL15, IL4 и CXCL8 в пузырной жидкости, высокий уровень гранулизина в сыворотке, диагноз и тяжесть АП, прием азатиоприна (F1-метрика: 0,538721, ROC AUC: 0,879167, Recall: 0,541667, Precision: 0,857143) и наличие сахарного диабета 2-го типа.

Выводы

Полученная формула позволяет не только установить направленность влияния признака (высокая экспрессия α-изоформы ГР) на вероятность возникновения БД с помощью отношения шансов, но и с очень высокой степень точности стратифицировать пациентов по группам риска развития заболеваний. Алгоритм «случайного леса» и метод «опорных векторов» позволили классифицировать больных БД на стероид-резистентных и стероид-чувствительных на уровне HLA аллелей II класса, а также наличию полиморфизма A3669G β-изоформы ГР. Пузырная жидкость может быть использована для диагностики, дифференциальной диагностики, прогноза тяжести течения БД, а также оценки ответа на терапию СГК. Кроме того, анализ блистерной жидкости сможет на ранних этапах заболевания спрогнозировать ответ пациентов на терапию СГК, позволяя своевременно скорректировать лечение и тем самым уменьшить риск развития потенциальных осложнений и прогрессирование БД.