Болезнь Девержи: что нового? Обзор литературы

Аннотация

В статье проанализированы научные публикации по этиологии и патогенезу красного отрубевидного волосяного лишая – болезни Девержи. Также представлена актуальная классификация и систематизированы современные методы фармакотерапии. Обозначены проблемные вопросы и обоснована необходимость проведения клинических исследований болезни Девержи.

Полный текст

Болезнь Девержи (БД) (син.: красный отрубевидный волосяной лишай, pityriasis rubra pilaris) – редкий многофакторный воспалительный дерматоз, характеризующийся фолликулярными папулами и/или эритродермией с резко ограниченными островками видимо здоровой кожи, а также ладонно- подошвенным гиперкератозом.

Впервые пациентов с симптомами, напоминающими болезнь Девержи, описал французский учёный К. Таррал (Claudius Tarral) в 1835 г., классифицировав заболевание как разновидность псориаза [1]. В 1857 г. на основании анализа клинических случаев К. Таррала французский дерматолог А. Девержи (Marie-Guillaume-Alphonse Devergie) выделил патологию в новую нозологическую форму. Учёный отметил, что клинический случай К. Таррала был примером красного волосяного отрубевидного лишая. Заболевание получило название «pityriasis rubra pilaris». Термин «болезнь Девержи» был введён в 1889 г. французским дерматологом Э. Бенье (Ernest Henri Besnier) [2]. По данным литературы, в Европе и Азии частота заболеваемости БД различна: так, в Великобритании она составляет 1 к 5000 [3], а в Индии – 1 к 50 000 среди всех дерматологических пациентов [4]. Болезнь развивается одинаково часто у мужчин и женщин старше 50 лет или в первое десятилетие жизни.

Классификация

В настоящее время сохраняет актуальность классификация, предложенная в 1980 г. W. Griffiths, который выделяет пять типов БД (см. таблицу) [3]. Определяющими являются возраст, распространённость заболевания, частота, прогноз и клиническое течение. В практике дерматолога более 50% всех случаев БД представлены классическим взрослым типом (I тип по W. Griffiths) [3]. Отдельно необхо-димо выделить VI тип, который был добавлен в классификацию в связи с ассоциацией с ВИЧ-инфекцией и имеет свои клинические особенности.

Таблица

Классификация болезни Девержи, предложенная W. Griffiths в 1980 г. [3]

Тип		Частота встречаемости, %	Распространённость высыпаний	Клиническая характеристика	Течение и прогноз
I	Классический взрослый	55	Генерализованные	Фолликулярные папулы, эритродермия с «островками видимо здоровой кожи», ладонно-подошвенный гиперкератоз, ониходистрофия (изменения ногтей); распространяется краникаудально	В большинстве случаев разрешается в течение 3 лет
II	Взрослый атипичный	5	Генерализованные	Ихтиозиформные изменения на нижних конечностях, экземоподобные высыпания и появление диффузной нерубцовой алопеции	Хроническое
III	Ювенильный классический	10	Генерализованные	Схож с типом I, развивается у детей в 1–2-й год жизни или в подростковом возрасте	В большинстве случаев разрешается в течение 3 лет
IV	Ювенильный очерченный	25	Локализованные	Хорошо очерченные бляшки с гиперемией, участки фолликулярного кератоза с чёткими границами, локализо ванные на коже локтей и стоп; развивается в раннем детстве	Разрешается в позднем подростковом возрасте
V	Ювенильный атипичный	5	Генерализованные	Фолликулярный гиперкератоз в сочетании со склероподобными изменениями кистей и стоп; развивается в раннем детстве	Хроническое
VI	ВИЧ-ассоциированный	< 5	Генерализованные	Типичные фолликулярные папулы с узловато-кистозными и пустулёзными акнеформными элементами, ассоциирован с ВИЧ-инфекцией. Отмечается регресс элементов при антивирусном лечении	Хроническое, прогноз неблагоприятный

1. Piamphongsant и R. Akaraphant [5] на основании обследования 168 пациентов с БД (64 взрослых и 104 ребёнка) предложили новый вариант классификации и выделили четыре типа БД:

• тип I – ладонно-подошвенная кератодермия, без фолликулярных папул;
• тип II (соответствует IV типу по W. Griffiths) – ладонно-подошвенная кератодермия, эритема на локтях и коленях;
• тип III (соответствует II типу по W. Griffiths) – ладонно-подошвенная кератодермия, эритема с выраженным шелушением на лице, туловище, конечностях; фолликулярные папулы;
• тип IV (соответствует I и III типам по W. Griffiths) – ладонно-подошвенная кератодермия, эритродермия с «островками» нормальной кожи, генерализованные фолликулярные папулы.

Предложенная классификация имеет ряд недостатков, объединяя детей и взрослых в одну группу, так как течение заболевания и прогноз у данных возрастных групп часто различается. Кроме того, диагноз БД у пациентов, объединённых в тип I, не был подтверждён гистологически [5]. В связи с перечисленными недостатками классификация T. Piamphongsant и R. Akaraphant [5] не получила широкого распространения, а классификация W. Griffiths [3] сохраняет свою актуальность до сих пор.

Этиопатогенез

До настоящего времени этиопатогенез БД неясен. Существуют различные теории развития заболевания. Более ранние теории основаны на возможной роли дефицита витамина А. Вместе с тем исследования, построенные на соблюдении питания с дефицитом витамина А в течение 2 лет, не продемонстрировали развития БД. Не совпадает также и клиническая картина БД при дефиците витамина А [6]. Таким образом, на сегодняшний день доказательства патогенетической связи БД и витамина А отсутствуют. Вместе с тем, изучая роль ретинола, в плазме крови больных БД было обнаружено изменение уровня ретинолсвязывающего белка (РСБ), участвующего в процессе переноса ретинола из плазмы в эпидермис [7, 8]. В своем исследовании A. Finzi и соавт. [9] анализировали содержание РСБ у 11 пациентов с БД. Диагноз гистологически был подтверждён у всех пациентов. Контрольная группа состояла из 50 здоровых человек, среди которых были и родственники пациентов, не имеющие проявлений БД. Снижение показателей РСБ выявлялось не только у всех пациентов с БД, но и у 12 здоровых родственников пациентов (общее число родственников, участвовавших в исследовании, не указано). При пероральном приёме ретиноида 2-го поколения (ацитретин) концентрации РСБ оставались неизменными, несмотря на высокие дозы препарата. Положительный эффект отмечался лишь при использовании местных ретиноидов на коже. Авторы также предположили, что в этих случаях РСБ не связывается с ретинолом, а соответственно, и ретиноидами в плазме крови, и выводится из организма почками, а поступление ретинола и ретиноидов в эпидермис уменьшается. Это в некоторой степени объясняет отсутствие положительной клинической динамики БД при лечении системными ретиноидами у некоторых пациентов. В заключении исследователи пришли к выводу, что РСБ можно назвать биохимическим маркером генетического дефекта при БД.

1. Kanerva и соавт. [10] проводили исследование содержания сывороточного витамина А (ретинола) и РСБ до и во время лечения пациентов с БД ретиноидом 2-го поколения (этретинат). Показатели РСБ и ретинола были в пределах нормы у 3 из 5 анализируемых пациентов во время лечения этретинатом (в начальной дозе 75–100 мг/кг в сутки, далее 50–90 мг/кг). Нормальные значения РСБ у пациентов с БД свидетельствуют о том, что низкие показатели РСБ не являются специфическим маркером для всех пациентов с БД, т.е. проведённые в 1980-е годы исследования носят противоречивый характер.

В настоящее время считается, что патогенетической основой БД является генетическая предрасположенность.

1. Fuchs-Telem и соавт. [11] обнаружили экспрессию гена CARD14в коже как при БД, так и при псориазе, что послужило основанием для возникновения теорииоб аутосомно-доминантной форме БД как проявлении семейной формы псориаза.

К настоящему времени идентифицированы три гетерозиготные мутации CARD14, которые специ- фически экспрессируются в коже при БД. При секвенировании кодирующих областей CARD14 у 22 пациентов с БД проведён корреляционный анализ мутаций с клиническими типами заболевания, который продемонстрировал их патогенетическую связь. В процессе исследования у 3 больных с семейной формой (V тип) БД были обнаружены две новые мутации CARD14 (p.Cys127Ser и p.Gln136Leu) и одна ранее известная (p.Gly117Ser) [12].

14. Danis и соавт. [13] при изучении изменения значений ядерного фактора каппа B (NF-κB) у пациента с семейной формой (V тип) БД выявили четыре новых мутации миссенс-варианта (мутационные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК) гена CARD14.

Мутация CARD14 влияет на активацию передачи сигналов NF-kB. Семейство транскрипционных факторов NF-κB/Rel состоит из нескольких родственных белков, которые образуют гомодимеры и гетеродимеры и включают в себя p50/p105, p52/p100, RelA (p65) и c-Rel/NF-κB. Они ответственны за регуляцию генов-мишеней, экспрессию воспалительных цитокинов, иммунорецепторов и молекул клеточной адгезии. В процессе исследования J. Danis и соавт. [13] выявили в коже больных БД и псориазом активацию белка p65, приводящую к развитию воспалительной реакции в эпидермисе, что позволило авторам назвать NF-kB центральным медиатором иммунной системы человека. При других заболеваниях, а именно при истинной акантолитической пузырчатке, бронхиальной астме и лейкозе, ранее проведённые исследования выявили ассоциацию повышения значений NF-κB со стероидной резистентностью, что объясняет неэффективность терапии пациентов с БД системными глюкокортикостероидами [14–16].

В одном из исследований продемонстрировано повышение показателей мРНК фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα) в поражённой ткани по сравнению с непоражённой кожей у 2 пациентов с БД I и V типа [17]. Степень активации мРНК была сопоставима с таковой у 1 больного псориазом (контроль). Выявленные изменения позволили авторам предположить, что TNFα может быть одним из ключевых медиаторов в патофизиологическом механизме, как при псориазе, так и при БД. Однако в данном случае выборка пациентов по количеству была недостаточной для объективной оценки патогенетических факторов.

В последние годы были выявлены значительные иммунные нарушения при БД, в первую очередь речь идёт об активации Т-лимфоцитов [18].

22. Jha и соавт. [19] экспрессии провоспалительных цитокинов определяли с помощью мессенджерной РНК (мРНК) и сравнивали с образцами кожи больных псориазом и здоровых доноров. Образцы биоптатов поражённой кожи были взяты у 3 больных. В результате исследования было обнаружено повышение значений экспрессии большинства провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, IL-1β, IL-17A, IL-17F и IL-22.Выявление роли IL-23 и Th17 в патогенезе БД позволило выдвинуть предположение об общих звеньях в формировании воспаления при БД и псориазе, несмотря на клинические и гистопатологические различия при этих заболеваниях.

Представлено описание клинического случая БД [20] в сочетании с повышением содержания эозинофилов до 2,17 × 10⁹/л (при норме 0–0,7 × 10⁹/л). После достижения ремиссии в результате проведённого лечения показатели эозинофилов снизились до нормы, что может свидетельствовать о возможной токсико-аллергической этиологии данного заболевания.

Дифференциальный диагноз

БД в зависимости от типа дифференцируют с такими заболеваниями, как псориаз, Т-клеточная лимфома, атопический дерматит, фолликулярный ихтиоз, болезнь Гровера [21].

Особенно много общего выявляется в этиопатогенезе и клинических проявлениях эритродермических форм БД и псориаза. При обоих заболеваниях можно отметить первичные морфологические элементы, представленные папулами и бляшками, имеющими схожие клинические признаки, что зачастую приводит к диагностическим ошибкам. Однако при БД будут наблюдаться очаги резко отграниченной здоровой кожи, «лососёвый» оттенок сыпи и фолликулярные папулы. Немаловажный фактор – ответ на терапию: к примеру, при псориазе чаще всего наблюдается положительный эффект на фототерапию, что несвойственно БД. Псориаз является хроническим заболеванием, в то время как при некоторых формах БД возможно спонтанное выздоровление.

Диагностика

Патогномоничных признаков БД не имеет, поэтому диагноз может быть подтверждён только на основании клинической картины и результатов гистологического исследования.

Гистологически выявляются неравномерный гиперкератоз, акантоз, наличие в устьях волосяных фолликулов ортокератотических роговых пробок, скрытый диффузный и очаговый паракератоз. Умеренный внутри- и межклеточный отёк отмечается в шиповатом слое, в дерме – лимфогистиоцитарный инфильтрат, отёк сосочковой зоны. При проведении электронной микроскопии выявлены расширение межклеточных промежутков, уменьшение количества тонофиламентов и десмосом [22].

1. Zaouak и соавт. [23] при помощи авторадиографического метода меченым Н3-тимидином было установлено усиление клеточной пролиферации эпидермиса у больных БД по сравнению с нормой.

Системная терапия

Основной целью лечения БД является достижение стойкой ремиссии и предотвращение рецидивов, что является сложной задачей в связи с резистентностью к различным видам терапии. Согласно многочисленным клиническим наблюдениям, препаратами первой линии рассматриваются системные ретиноиды и метотрексат. Далее, по частоте применения в настоящее время, можно выделить биологические препараты. Системные глюкокортикостероиды как правило, не оказывают положительного эффекта, а иногда могут вызывать и обострение заболевания. Возможно, причиной резистентности является повышение содержания транскрипционного фактора NF-κB, который блокирует их транспорт. Однако исследования, посвящённые этой проблеме, отсутствуют [14–16].

Другие методы терапии, такие как UV-терапия, топические стероиды, кальципотриол и кератолитики чаще всего применяются в качестве сопутствующей терапии. В доступной литературе представлено описание случаев достижения полной ремиссии при лечении БД биологическими препаратами, а именно инфликсимабом, устекинумабом и секукинумабом [24].

Системные ретиноиды

Ретиноиды являются классом химических соединений, которые относятся к структурным аналогам витамина А, имеют схожую биологическую активность и обладают антипролиферативным (уменьшение гиперкератоза и нормализация дифференцировки кератиноцитов), противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

В терапии БД используют системные ретиноиды 1-го и 2-го поколения. Такие препараты, как изотретиноин (ретиноид 1-го поколения по 1 мг/ кг массы тела в сутки в течение 12–26 нед), этретинат и ацитретин (ретиноиды 2-го поколения по 0,5 мг /кг массы тела), в литературе упоминались чаще остальных и показали свою эффективность в исследованиях. Высокая терапевтическая активность изотретиноина была продемонстрирована у 43 из 45 пациентов, принимавших высокие дозы препарата (2,13 мг/кг в день) [25].

В другом исследовании у 4 из 5 пациентов с БД при применении изотретиноина в дозе от 1 до 1,5 мг/кг также была достигнута клиническая ремиссия [26]. Хороший ответ на терапию наблюдался также у 5 пациентов с БД типа I при применении ацитретина [27].

Алитретиноин показал свою эффективность при лечении БД в 4 из 5 случаев, что может служить в качестве одного из дополнительных эффективных вариантов системного лечения БД [28].

При отсутствии эффекта от применения ретиноидов в качестве 2-й линии терапии назначаются препараты из группы антиметаболитов, а именно метотрексат [29].

Метотрексат

1. Dicken [30] отмечал положительный результат у всех больных БП, получавших метотрексат. Метотрексат оказывает антипролиферативное действие, снижая митотическую скорость кератиноцитов посредством индукции апоптоза и окислительного стресса пролиферирующих кератиноцитов [31]. Несмотря на то, что время дифференцировки эпидермиса при БД выше, чем в нормальной коже, скорость деления клеток в сравнении с псориазом медленнее [32]. Возможно, поэтому при псориазе ответ на терапию метотрексатом быстрее, чем при БД [33]. Метотрексат также обладает противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, снижая действие противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNFα [34].

В литературе имеется публикация о способности метотрексата подавлять активацию транскрипционного фактора NF-kB посредством высвобождения аденозина, что является одним из ключевых моментов: если у некоторых пациентов фактор NF-kB повышен, то это может объяснить успешные случаи терапии метотрексатом, а соответственно, транскрипционый фактор NF-kB играет важную роль в патогенезе БД [35].

Азатиоприн

Иммунодепрессант из группы антиметаболитов, блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей, подавляет реакцию тканевой несовместимости и оказывает миелодепрессивное действие. Существует несколько публикаций о положительном эффекте азатиоприна в лечении БД [36]. Однако в настоящий момент азатиоприн применяются не так часто, несмотря на оказываемый положительный эффект [37].

Циклоспорин

Иммунодепрессивный препарат, оказывающий избирательное действие на T-лимфоциты, активацию лимфоцитов в фазах G0 или G1 клеточного цикла, синтез и высвобождение цитокинов, включая IL-2 (фактор роста Т-лимфоцитов), также ингибирующий пролиферацию кератиноцитов [38]. На сегоднящний день данные об эффективности циклоспорина при БД немногочисленны и противоречивы.

В исследовании K. Usuki и соавт. [39] достигнут устойчивый клинический ответ в течение 2–4 нед терапии при приёме 5 мг/кг в сутки, однако при снижении дозы циклоспорина до 1,2 мг/кг в сутки отмечалось ухудшение кожного процесса. A. Rosenbach и N. Lowe [40] применяли циклоспорин у больной БД, которая до этого получала ретиноиды, однако из-за быстро развивающихся побочных эффектов препарат был заменён на низкие дозы циклоспорина с хорошим терапевтическим эффектом. A. Ghazi и F. Laso-Dosal [41] отмечали значительное улучшение при приёме циклоспорина, но P. Mayer и P. van Voorst Vader [42], наоборот, наблюдали отсутствие эффекта от проводимой терапии.

Биологические препараты

В последние годы стали появляться публикации о применении биологических препаратов при БД. Большое число научных работ посвящено терапии БД ингибиторами TNFα. Чаще всего в представленных клинических случаях применяли инфликсимаб, который является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом (75% человеческого белка, 25% мышиного белка). В 2013 г. исследователи провели систематический обзор терапии БД ингибиторами TNFα, включающий в себя анализ различных клинических случаев. Было установлено, что у 12 из 15 пациентов на терапию ингибиторами TNFα отмечался регресс высыпаний на 80%, у 2 пациентов было достигнуто очищение кожных покровов от высыпаний на 50%, у 1 пациента лечение оказалось неэффективным. Следует отметить, что часто хорошие результаты в лечении БД достигались при комбинированной терапии инфликсимабом с ацитретином [43]. Имеются и другие исследования, подтверждающие положительный эффект инфликсимаба у пациентов с БД [43–45].

Проанализировав публикации по лечению БД инфликсимабом, можно сделать вывод, что применение ингибиторов TNFα оправдано, особенно у пациентов, резистентных к ретиноидам и другим системным препаратам. Но, несмотря на положительные результаты, в литературе также имеются публикации о рецидивах после инфликсимаба [46, 47]. Такие же результаты были получены при лечении БД другим биологическим препаратом – ингибитором TNFα адалимумабом (полностью идентичные человеческим моноклональные антитела): после достижения значительного улучшения или клинического излечения также отмечались рецидивы [48].

Успешно применяются и другие биологические препараты, в частности устекинумаб, секукинумаб и др. В 2017 г. было проведено исследование, основной целью которого являлось определение эффективности устекинумаба – ингибитора IL-12/IL-23 при лечении БД. Положительная динамика кожного процесса наблюдалась через 2 нед, а через 1 мес – почти полный регресс высыпаний [18].

Секукинумаб (ингибитор IL-17А) успешно применялся исследователями в 2016 г. у пациента с БД I типа, который получал подкожно секукинумаб 300 мг еженедельно в течение 5 нед, а затем ежемесячно. Улучшение клинической картины наблюдалось в течение 3 нед и почти полное разрешение через 6 мес [49].

На сегоднящний день в терапии БД биологические препараты являются наиболее перспективными.

UV-терапия

Ультрафиолетовая терапия используется достаточно часто при различных дерматозах, в том числе и при БД. UV-излучение имеет иммуносупрессивную функцию, влияет на изменение количества цитокинов и апоптоз Т-клеток. В ретроспективном исследовании отмечали отсутствие положительной динамики у 5 пациентов, получавших фотохимиотерапию (ПУВА) [50]. Вместе с тем в литературе имеются публикации других авторов [51, 52], успешно применявших ПУВА и РеПУВА (комбинированный метод – ПУВА + приём ретиноидов внутрь) терапию для лечения БД.

Важно отметить, что ответ на лечение с помощью Ре-ПУВА был намного медленнее у пациентов с БД, чем у больных псориазом [27].

Разрешение клинических проявлений до 90% отмечали авторы после курса комбинированной терапии изотретиноином и UVB 311 нм в течение 5 мес. Но, несмотря на положительные результаты некоторых исследований, эффективность фототерапии остаётся сомнительной и противоречивой, т.к. нередко после прекращения лечения наступали рецидивы, а в некоторых случаях – обострение на фоне лечения [51].

Местное лечение

Местная терапия включает глюкокортикостероиды, кальципотриол, кератолитики, смягчающие сред- ства [53, 54], которые применяют обычно в сочетании с системной терапией с целью уменьшения побочных эффектов и увеличения эффективности терапии в целом. Отмечается хорошая динамика при использовании топического крема третиноина, однако при генерализованных эритродермических формах применения только местной терапии недостаточно.

Заключение

БД является редким дерматозом, поражающим в равной степени мужчин, женщин и детей. Диагностика заболевания до настоящего времени затруднена и неоднозначна, а патогенез остаётся неясным. Периодические спонтанные ремиссии позволяют предполагать присутствие токсического триггерного фактора в развитии заболевания у некоторых пациентов.

В источниках литературы не найдены двойные слепые плацебоконтролируемые рандомизированные исследования по терапии БД, а представленные описания методов лечения и их результаты у различных больных демонстрировали противоречивые данные.

Таким образом, необходимо дальнейшее изучение вопросов этиопатогенеза БД для разработки алгоритма обследования и назначения пациентам адекватной терапии.