ХРОНИЧЕСКАЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ СЕМЕЙНАЯ ПУЗЫРЧАТКА ГУЖЕРО-ХЕЙЛИ-ХЕЙЛИ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
- Авторы: Грабовская О.В1, Теплюк Н.П1, Колесова Ю.В.1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 22, № 3-4 (2019)
- Страницы: 86-92
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 24.08.2020
- Статья опубликована: 15.08.2019
- URL: https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/42942
- DOI: https://doi.org/10.17816/dv42942
- ID: 42942
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Представлен обзор литературы по эпидемиологии, патогенезу, диагностике и методам лечения доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро-Хейли-Хейли, а также приводится клинический случай пациентки с этим заболеванием, имеющей семейную историю болезни. Заболевание манифестировало в возрасте 24 лет, после родов, в дальнейшем наблюдались многочисленные рецидивы, при которых быстро достигалась ремиссия после применения антибиотиков и кислородно-озоновой терапии. В последние годы отмечается развитие торпидности к проводимой терапии и увеличение частоты обострений заболевания.
Полный текст
Хроническая доброкачественная семейная пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли (болезнь Гужеро-Хейли-Хейли, БГХХ) представляет собой редкий рецидивирующий везикуло-буллёзный дерматоз с наследственной предрасположенностью, характеризующийся поражением преимущественно кожных складок в виде сгруппированных везикулёзных и буллёзных высыпаний, обостряющийся под влиянием механических травм, инсоляции, повышенной температуры окружающей среды [1]. Впервые доброкачественная семейная пузырчатка была описана в 1933 г. Henri Gougerot как «врождённый семейный пемфигус». В 1939 г. братья William и Hugh Edward Hailey также наблюдали несколько случаев подобного буллёзного дерматоза, назвав его «доброкачественной хронической семейной пузырчаткой». Этот термин закрепился в названии заболевания наряду с фамилиями Гужеро- Хейли-Хейли [1]. Частота встречаемости БГХХ составляет 1 случай на 50 тыс. населения [2]. Заболевание распространено повсеместно [3]. БГХХ страдают как мужчины, так и женщины. Оба пола поражаются примерно с одинаковой частотой, хотя отмечаются некоторые различия в популяциях. В Китае соотношение мужчин и женщин, страдающих этой болезнью, составляет 3,93:1 [4]. Первые проявления заболевания наблюдаются чаще всего в возрасте 20-40 лет [1, 3], но были отмечены случаи и более ранней манифестации, в том числе и в раннем детском возрасте [5]. Основной причиной заболевания является мутация в гене ATP2C1, локализованном в хромосоме 3q22.1, который кодирует изоформу кальциймарганцевой аденозинтрифосфатазы (АТФ) секреторного пути (hSPCA1) [6, 7]. Белок hSPCA1 транспортирует ионы кальция в аппарат Гольджи, где они участвуют в посттрансляционной модификации вновь синтезированных белков, в том числе структурных. Нарушение работы кальциевого насоса приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция в кератиноцитах [8]. В норме в этих клетках повышенное содержание кальция стимулирует образование связей между ними, в то время как при БГХХ данный процесс подавляется [9]. Реорганизация актина и образование адгезивных соединений является неотъемлемой частью нормального межклеточного соединения в кератиноцитах. Нарушение кальций-опосредованной реорганизации актиновых филаментов связано со снижением концентрации АТФ. Аномально повышенная цитоплазматическая концентрация кальция в кератиноцитах при БГХХ стимулирует каскад энергозависимых процессов в кератиноцитах, включая транскрипцию генов, синтез специфических белков, реорганизацию цитоскелета, что приводит к снижению клеточного АТФ. В норме концентрация АТФ в клетках восстанавливается до исходного уровня после завершения энергетически затратных функций, тогда как при БГХХ этого не происходит и его уровень остаётся низким. Высказывается предположение, что сниженный синтез АТФ может быть результатом накопления большого количества митохондриального кальция, избыток которого ведёт к расцеплению окислительного фосфорилирования и снижению синтеза АТФ [8, 9]. Возрастные изменения в клетках кожи также приводят к повышенной чувствительности митохондрий к перегрузке кальцием, что способствует проявлению БГХХ в зрелом возрасте. Снижение АТФ может усугубить перегрузку клеток кальцием путём ингибирования АТФ-зависимых Са2-АТФаз, таких как АТФ2А2 и Ca2-АТФаза плазматической мембраны, которые обычно компенсируют снижение функции гена ATP2C1 [9]. Несмотря на то, что мутация в гене АТР2С1 является основным фактором в возникновении болезни, только 2/3 пациентов имеют положительный семейный анамнез. Учитывая этот факт, а также разнообразие клинической картины, можно предположить существование дополнительных патогенетических механизмов. Метод прямой иммунофлюоресценции со стабилизацией иммунных комплексов позволил обнаружить в биоптатах кожи больных БГХХ растворимые иммунные комплексы, содержащие IgG, фиксированные на десмосомах клеток эпителия кожи. Указанные патогенетические факторы в определённой степени позволяют объяснить возможность развития БГХХ без наследственной предрасположенности [1]. Первичный элемент БГХХ - пузырь небольших размеров с серозным содержимым на неизменённой или же слегка гиперемированной коже. Самая частая локализация высыпаний - естественные складки кожи: паховые, межъягодичные, подмышечные, под молочными железами. Также в патологический процесс может быть вовлечена кожа боковых поверхностей шеи, внутренних поверхностей бёдер, половых органов. Появление пузырей часто остаётся незаметным для пациентов в связи с тем, что покрышка пузыря очень тонкая, быстро вскрывается, а субъективные ощущения при этом отсутствуют. На месте вскрывшихся пузырей появляются эрозии, на поверхности которых видны корки, напоминающие импетиго. В этот момент пациенты отмечают боль, зуд, чувство жжения в области высыпаний. Со временем образуются бляшки диаметром более 10 см, на поверхности которых появляются эрозии, покрытые желтоватыми корками. Границы бляшек резкие, очертания полициклические, по периферии очагов могут наблюдаться вялые пузыри и мелкие единичные эрозии с обрывками покрышек. В складках кожи поверхность высыпаний покрыта глубокими трещинами, напоминающими мозговые извилины, что является патогномоничным признаком БГХХ («симптом мозговых извилин»). Отмечается положительный феномен Никольского, но не у всех больных и только в пределах очагов поражения. Слизистые интактны. У пациентов наблюдаются периодические обострения и ремиссии, продолжительность которых варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Заболевание зачастую значительно снижает качество жизни пациентов. Могут возникать осложнения в виде вторичных инфекций [1, 2]. Ключевыми моментами в диагностике являются клиническая картина, указания на наследственную предрасположенность в анамнезе и волнообразное течение с различными по длительности ремиссиями и рецидивами, провоцируемыми травмами, инсоляцией и др. При цитологическом исследовании в мазкахотпечатках с поверхности эрозий обнаруживаются акантолитические клетки, отличающиеся от таковых при истинной акантолитической пузырчатке отсутствием дегенеративных изменений [10]. Гистологически определяются акантолитические щелевидные пузыри в надбазальной части эпидермиса. При исследовании методом прямой иммунофлюоресценции со специальной обработкой биопсийного материала у больных БГХХ в различных структурах эпидермиса и дермы выявляются IgA и IgM, ранний компонент комплемента (С3-компонент комплемента) и фибринозный экссудат. Фиксация С3-компонента комплемента наблюдается не только в местах локализации антител, но и вне зоны антигенов-мишеней, в зоне базальной мембраны эпидермиса. Это свидетельствует о сложных процессах развития данного дерматоза с активацией системы комплемента одновременно как классическим, так и альтернативным путями [11]. При исследовании сыворотки крови больных БГХХ методом непрямой иммунофлюоресценции выявляется высокая концентрация IgA и IgG, и низкое содержание IgM [1]. При изучении роли IgG в развитии БГХХ с помощью непрямого (классического и модифицированного) метода иммунофлюоресценции в 81,3% случаях выявлены циркулирующие IgG-антитела к антигенам десмосомального аппарата многослойного плоского эпителия, а также к ряду тканевых компонентов эпидермиса и дермы (ядерные компоненты кератиноцитов, базальная мембрана эпидермиса и волосяных фолликулов, компоненты ретикулярного слоя, изотропные диски гладкой мускулатуры и эндотелий капилляров кожи) [11]. Дифференциальную диагностику следует проводить с истинной акантолитической пузырчаткой, буллёзной формой болезни Дарье, герпетиформным дерматитом Дюринга, микробной экземой, импетиго, кандидозом крупных складок, субкорнеальным пустулёзом Снеддона-Уилкинсона [1, 12]. Все известные методы лечения дают лишь временный эффект, влияя на продолжительность ремиссии и тяжесть течения заболевания. Полного излечения заболевания не наступает. В некоторых случаях возможна длительная спонтанная ремиссия [1]. В первую очередь необходимо обследовать пациента на наличие сопутствующих патологий, таких как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания печени и пищеварительного тракта, анемические состояния, которые значительно ухудшают течение БГХХ и влияют на эффект от проводимой терапии [13]. Необходим контроль массы тела и индекса массы тела (ИМТ), так как при избыточной массе тела возникает чрезмерное трение в местах естественных кожных складок, что провоцирует рецидив заболевания и уменьшает продолжительность ремиссии [1]. Препаратами первого ряда являются антибиотики (предпочтение следует отдать препаратам группы макролидов и тетрациклинов). Согласно данным литературы, положительный эффект при лечении БГХХ достигается назначением дапсона, метотрексата, ретиноидов (изотретиноин или ацитретин), системных глюкокортикостероидов [1, 14]. В схему лечения включают витамины группы В, аскорбиновую кислоту, антигистаминные средства. Местно назначают топические стероиды. Существуют сообщения об успешном применении такролимуса в качестве поддерживающей терапии [15]. В комплексном лечении БГХХ положительный эффект оказывают низкие дозы ботулотоксина А, который снижает гипергидроз, усугубляющий течение заболевания и являющийся одним из факторов, провоцирующих рецидивы [16]. Отмечен положительный эффект от сочетания медикаментозной терапии и физиотерапевтических методов лечения [17]. Особый интерес представляет метод кислородно-озоновой терапии (КОТ), используемый в сочетании с традиционной терапией БГХХ. При применении системных методик КОТ отмечается улучшение реологических свойств крови, повышается эффективность кожной микроциркуляции и кислородоснабжения тканей [17]. Противовоспалительное, детоксикационное, обезболивающее, противозудное и иммуномодулирующее действие озона является основанием для назначения системной озонотерапии. В результате исследования, проводимого на кафедре кожных и венерических болезней Сеченовского универитета, выявлено, что данная методика позволяет получить регресс высыпаний на 60-100%. Ремиссия сохраняется в течение как минимум 6 мес. Полученные клинические результаты свидетельствуют о возможности включения КОТ в комплексное лечение больных БГХХ, особенно при противопоказаниях для продолжения лечения системными иммуносупрессивными препаратами в связи с развившимися побочными явлениями [17]. Приводим наше наблюдение клинического случая болезни Гужеро-Хейли-Хейли. Больная Ш., 49 лет, поступила в стационарное отделение клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова УКБ № 2 в октябре 2019 г. с диагнозом хронической доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли в стадии обострения, с жалобами на высыпания, локализованные в складках под молочными железами, подъягодичных складках, на пояснице, на животе, сопровождающиеся зудом и болезненностью. Состояние пациентки средней степени тяжести, обусловленное кожным процессом. Наследственный анамнез отягощён: отец страдает таким же заболеванием. Из анамнеза известно, что в 1994 г., после родов, впервые появились высыпания в крупных складках кожи в виде пузырей с дряблой, быстро вскрывающейся покрышкой, с прозрачным или мутным содержимым, на месте которых в дальнейшем возникали болезненные эрозии, покрытые корочкой. Обращалась к врачу-дерматовенерологу в кожно-венерологический диспансер по месту жительства, где был установлен диагноз буллёзного импетиго и проведено лечение антибактериальными препаратами, после чего был отмечен продолжительный положительный эффект. Следующий рецидив заболевания возник также после родов в 1996 г. После обращения в городскую клиническую больницу № 14 им. В.Г. Короленко установлен диагноз хронической доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли, подтверждённый гистологически. Проведено лечение дапсоном, делагилом, цефазолином, витаминами группы В, глюконатом кальция, а также топическими стероидами и растворами анилиновых красителей. Отмечен выраженный положительный эффект. В 2007, 2009, 2011, 2013, 2015, 2018 гг. и трижды в 2019 г. отмечались рецидивы заболевания, связанные либо с родами (2011 г.), либо с многочисленными прерываниями беременностей. С 2013 г. пациентка наблюдается в клинике кожных и венерических заболеваний им. В.А. Рахманова, где неоднократно получала терапию антибактериальными препаратами (цефазолин, доксициклин), антимикотиком (флуконазол), антигистаминными препаратами (тавегил, лоратадин), топическими стероидами (крем Белогент и крем Акридерм ГК). Также проводили системную озонотерапию по следующей схеме: внутривенные инфузии озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в растворе 2 мг/л - 400 мл 3 раза в неделю 7-9 инфузий. Сочетание КОТ, антибактериальной терапии и местных глюкокортикостероидных мазей, как правило, демонстрировали положительный эффект в виде полного регресса высыпания в течение 3 нед от начала лечения. Длительность ремиссии составляла до 2 лет. Однако с 2018 г. обострения значительно участились, а ответ на терапию стал отличаться замедлением регресса высыпаний. Настоящее обострение возникло после 4 мес ремиссии. В связи с тяжестью процесса больную вновь госпитализировали в клинику кожных и венерических заболеваний им. В.А. Рахманова. Локальный статус при поступлении. Поражение кожи островоспалительного характера; сыпь обильная. Высыпания локализуются в складках кожи: под молочными железами, в подъягодичных и межъягодичных складках, а также имеется очаг в области живота. Сыпь симметрична. Высыпания представлены бляшками розово-красного цвета размером 5-7 см, плоской формы, округлых очертаний с нерезкими границами. На поверхности бляшек наблюдаются эрозии ярко-красного цвета, неправильных очертаний, на которых отчетливо видны церебриформные (напоминающие мозговые извилины) трещины. Поверхность бляшек влажная. По периферии бляшек пузыри с вялой покрышкой на гиперемированном основании, а также эрозии с обрывками эпидермиса и желтоватые корочки. Слизистые оболочки не поражены. Ногтевые пластинки кистей и стоп не изменены. Субъективно отмечены болезненность и зуд в области высыпаний (рис. 1, а-д). В анализах крови и мочи отклонений от нормы не обнаружено. Начато лечение препаратами: доксициклин 100 мг 2 раза в день, флуконазол 150 мг 1 раз в 3 дня, трентал 100 мг в 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно, хлоропирамин 2 мл внутримышечно на ночь, кетотифен 1 мг 1 таблетка 2 раза в день, а также местная терапия мазями Белогент и Целестодерм-В в сочетании с курсами системной КОТ. Также, учитывая патогенез заболевания, назначено внутримышечное введение по 10 мг 1,0 АТФ-Na (8 инъекций). На фоне комплексной терапии в течение 3 нед был достигнут выраженный терапевтический эффект на 75-80% в виде полного прекращения появления пузырей, мокнутия и трещин, активного регресса и уплощения бляшек и купирования субъективных ощущений (рис. 2, а-г). Обсуждение Приведённый клинический случай представляет интерес по многим аспектам. По данным литературы, заболевание имеет генетическую основу. Риск передачи аномального гена от родителя потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков как для мужчин, так и для женщин [18]. В описанном нами случае у пациентки имеется генетическая предрасположенность по линии отца, также страдавшего БГХХ. Немаловажной особенностью являются триггерные факторы начала заболевания и его обострений - роды и многочисленные случаи прерывания беременности, что связано с изменением гормонального статуса женского организма в эти периоды, оказывающие влияние на кожный процесс. Подобное течение заболевания также описывалось в зарубежной литературе [19]. По течению БГХХ может быть как лёгкой степени тяжести с несколькими обострениями за всю жизнь, так и тяжёлой с рецидивами до нескольких раз в год [1]. В нашем случае у больной, страдающей БГХХ более 25 лет, в первое время после манифестации болезни отмечались редкие обострения, быстро реагирующие на классическое лечение антибактериальными препаратами. В последние годы отмечено увеличение не только числа, но и длительности рецидивов, усиление тяжести течения заболевания и развитие торпидности к проводимой терапии. Следует отметить, что длительных ремиссий удалось добиться благодаря сочетанию методики КОТ с антибиотиками тетрациклинового ряда, которые связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы, т. е. их применение патогенетически обосновано [20]. Кроме того, добавление к стандартной схеме лечения инъекционных форм АТФ-Na позволило ускорить процесс выздоровления данной пациентки во время описанного обострения. Таким образом, индивидуальный подход к терапии с учётом патогенеза заболевания у данной больной БГХХ позволил добиться быстрых и выраженных клинических результатов.×
Об авторах
О. В Грабовская
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)119991, г. Москва, Россия
Н. П Теплюк
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)119991, г. Москва, Россия
Юлия Владимировна Колесова
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: kolesovamsmu@gmail.com
клинический ординатор кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Россия 119991, г. Москва, Россия
Список литературы
- Бутов Ю.С., Скрипкин Ю.К., Иванов О.Л., ред. Дерматовенерология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
- Szigeti R., Kellermayer R. Autosomal-dominant calcium ATPase disorders. J. Invest. Dermatol. 2006; 126(11): 2370-6.
- Burge S.M. Hailey-Hailey disease: the clinical features, response to treatment and prognosis. Br. J. Dermatol. 1992; 126(3): 275-82.
- Gu H., Chang B., Chen W., Shao C. Clinical analysis of 69 patients with familial benign chronic pemphigus. Chin. Med. J. 1999; 112(8): 761-3.
- Xu Z., Zhang L., Xiao Y., Li L., Lin Z., Yang Y., Ma L. A case of Hailey-Hailey disease in an infant with a new ATP2C1 gene mutation. Pediatr. Dermatol. 2011; 28(2): 165-8.
- Alajami A., Jfri A., Lovett A. Hailey-Hailey disease treated successfully with naltrexone and magnesium. JAAD Case Rep. 2019; 5(9): 760-2.
- Hu Z., Bonifas J.M., Beech J., Bench G., Shigihara T., Ogawa H., et al. Mutations in ATP2C1, encoding a calcium pump, cause Hailey-Hailey disease. Nat. Genet. 2000; 24(1): 61-5.
- Leinonen T. Reevaluation of the normal epidermal calcium gradient, and analysis of calcium levels and ATP receptors in Hailey-Hailey and Darier epidermis. J. Invest. Dermatol. 2009; 129(6): 1379-87.
- Lapa T., Breslavets M. Treatment of Hailey-Hailey disease with narrowband phototherapy and acitretin: A case report. SAGE Open Med. Case Rep. 2019; 7. doi: 10.1177/2050313X19845221
- Олисова О.Ю. Кожные и венерические болезни. М.: Практическая медицина; 2015.
- Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Черныш Е.С., Белецкая Л.В. Доброкачественная семейная хроническая пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли в аспекте иммунопатологии. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2014; 2: 32-7.
- Вульф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. М.: Практика; 2009.
- Махнева Н.В., Черныш Е.С., Полякова Е.А., Белецкая Л.В. Миокардиальные антитела и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных болезнью Хейли-Хейли. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2016; 19(2): 95.
- Дрождина М.Б., Кошкин С.В. Современный взгляд на клинику, диагностику и лечение доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли. Вестник дерматологии и венерологии. 2018; 94(4): 7-14.
- Rabeni E.J., Cunningham N.M. Effective treatment of Hailey-Hailey disease with topical tacrolimus. J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 47(5): 797-8.
- Lapiere J.C., Hirsh A., Gordon K.B., Cook B., Montalvo A. Botulinum toxin type A for the treatment of axillary Hailey-Hailey disease. Dermatol. Surg. 2000; 26(4): 371-4.
- Шкребец С.В., Теплюк Н.П., Кошелева И.В., Миченко А.В., Куприянова А.Г. Семейная доброкачественная пузырчатка: новое в комплексном лечении. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006; 3: 28-32.
- Mauro T. Hailey-Hailey disease. National Organization for Rare Disorders (NORD), 2018. https://rarediseases.org/rare-diseases/hailey-hailey-disease/
- Mauzo S.H., Sulit D.J. Hailey-Hailey disease exacerbated by multiple pregnancies: case report and review of the literature. Dermatol. Online J. 2014; 20(10) https://escholarship.org/uc/item/9zj522bb
- Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)