ДВОЙНЫЕ ПОРФИРИИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Полный текст

Все известные и включенные в современную классификацию клинические формы порфирий за исключением приобретенной спорадической поздней кожной порфирии (ПКП) представляют собой группу генетически детерминированных заболеваний обмена веществ, объединяющим признаком которых являются первичные специфические нарушения метаболизма порфиринов [1]. Патологические отклонения порфиринового обмена при порфириях сосредоточены преимущественно или в клетках костного мозга (эритропоэтический тип), или в гепатоцитах печени (печеночный тип) и связаны с дефектом одного и реже двух ферментов биосинтеза гема. Ферментативный дефект специфичен для каждой формы порфирии и определяет особенности клинического течения болезни и характерный для нее биохимический синдром, который устанавливается по экскреторному профилю порфиринов и их предшественников в моче и кале, а также по содержанию этих метаболитов в эритроцитах и плазме крови [2-4]. Вопрос о двойных порфириях относится к числу недостаточно изученных. Интерес к нему возрос после того, как M. Qadiri и соавт. [5] описали новую форму печеночной порфирии под названием «Честерская порфирия» (название болезни связано с городом в Великобритании, где наблюдались больные). Непосредственные наблюдения за больными и ретроспективный анализ, проведенный авторами в 4 поколениях большой семейной группы (200 человек) показал, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и протекает в манифестной и латентной формах. Манифестная Честерская порфирия сопровождается острыми приступами, которые клинически не отличаются от таковых при классической острой перемежающейся порфирии (ОПП). Однако у больных относительно чаще регистрируется тяжелые расстройства психики, злокачественная гипертензия и нарушение функции почек. В отличие от вариегатной порфирии поражение кожи при Честерской порфирии не наблюдается. Латентная форма протекает клинически бессимптомно, хотя у части таких больных имеется наклонность к гипертензии. Барбитураты и хирургические вмешательства провоцируют острые приступы как у больных манифестной, так и у лиц с латентной формой болезни. Биохимический синдром Честерской порфирии складывается из высокого содержания порфобилиногена (ПБГ) и в меньшей степени δ-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК), нормального или слегка повышенного количества уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП) в моче и существенного повышения фракции протопорфирина (ПП) в кале. В эритроцитах патологические порфирины отсутствуют. В фазе ремиссии и у лиц с латентной формой болезни содержание порфиринов и их предшественников значительно ниже, чем во время острой атаки, однако характерные соотношения между фракциями порфиринов при этом сохраняется [6]. Сообщения о больных с сочетанным клиническими и биохимическими признаками различных форм порфирий публиковались в литературе и ранее. J. Kushner и соавт. [7] наблюдали больного с клинико-биохимическим синдромом врожденной эритропоэтической порфирии, у которого наряду с дефицитом косинтетазы уропорфириногена было обнаружено типичное для наследственной ПКП снижение активности декарбоксилазы уропорфириногена в эритроцитах до 50% по сравнению с нормой. И.Б. Гордон и соавт. [8] описали больного с сочетанными клиническими и биохимическими признаками ОПП и ПКП. Известны также больные с комбинированным клинико-биохимическим синдромом характерным для вариегатной порфирии и ПКП [9-11]. E. Kostler [12] на основании ретроспективного анализа немногочисленных данных литературы пришел к заключению, что у больных порфириями с двойным ферментативным дефектом констатируется своеобразный комплекс биохимических признаков, а иногда и необычное течение болезни. По мнению K. McColl и соавт. [6], при двойных порфириях ферментативные нарушения в системе биосинтеза гема зависят от генотипа больного, тогда как клинический синдром и экскреторный профиль порфиринов определяется фенотипическими факторами. Такие пациенты в повседневной практике встречаются редко, о чем может свидетельствовать наше наблюдение и заслуживает специального обсуждения. Больной В., 30 лет. Заболел остро на фоне проведения лако-красочных ремонтных работ в плохо проветриваемом помещении. Первые симптомы болезни появились на 2-е сутки: коликообразные боли в животе, тошнота, рвота, задержка стула, головные боли, сердцебиение, повышение артериального давления до 160/100 мм рт. ст. Еще через 2 дня стала нарастать слабость в нижних конечностях и боли в бедренных костях и тазобедренных суставах. Больной с трудом вставал, не мог самостоятельно передвигаться. Состояние при поступлении средней степени тяжести. Больной в сознании, адекватен, ориентирован во времени, в контакт вступает легко. Рост 174 см, масса тела 50 кг, индекс массы тела 16,5 кг/м2. Кожа бледная, свободна от высыпаний. При физикальном обследовании наблюдалась выраженная неврологическая симптоматика в виде полинейропатии и гемипареза нижних конечностей. Общий и биохимический анализы крови без отклонений от нормы. Общий анализ мочи, за исключением розового цвета, который появился в начале заболевания, в пределах нормы. Качественная проба на порфирины в моче положительная (++++). Предварительный диагноз - острая перемежающяя порфирия. Для уточнения диагноза проведено количественное определение предшественников порфиринов, а также экскреторных и фекальных порфиринов. Экскреция δ-АЛК и ПБГ в 3,5-5,0 раз превышала контрольные значения. При исследовании фракций порфиринов констатирована только высокая экскреция фракции КП. Содержание фракции УП и фекальных фракций КП и ПП было в пределах нормы (см. таблицу). Результаты проведенных исследований позволили установить клинический диагноз: ОПП впервые выявленная, тяжелая форма, порфириновый криз с явлениями болевого абдоминального синдрома, периферической полинейропатии, гемипареза нижних конечностей, артериальной гипертензии. При контрольном обследовании в сентябре 2008 г. отмечена положительная динамика в неврологическом статусе: двигательные расстройства разрешились, пациент самостоятельно передвигается без посторонней помощи. Болевой абдоминальный синдром не рецидивирует. Моча обычного желтого цвета. Показатели порфиринового обмена стабилизировались. Однако экскреция δ-АЛК, ПБГ и фракция КП оставались выше нормативных значений. Тем не менее, такой профиль экскреторных показателей порфиринового обмена позволял констатировать клинико-биохимическую ремиссию ОПП (см. таблицу). В 2009 г. состояние пациента оставалось стабильным. Экскреторный профиль показателей порфиринового обмена существенно не изменился. Сохранялась клинико-биохимическая ремиссия заболевания. В июне 2011 г. пациент сообщил, что тыльной поверхности кистей появились пузыри (рис. 1), которые субъективно не беспокоили. После их самостоятельного вскрытия формировались эрозии, а затем пигментные пятна (рис. 2). При контрольном обследовании обнаружено изменение экскреторного профиля порфиринов (см. таблицу). Зарегистрировано повышение экскреции фракции УП, которое прогрессировало в динамике наблюдения. При этом фракция УП стала постепенно доминировать в экскреторном профиле порфиринов, что указывало на, вероятное, формирование хронической формы печеночной порфирии, а именно ПКП. В этот же период у больного наблюдалось формирование гипертрихоза в височно-периорбитальной области (рис. 3). Пациент остается на диспансерном наблюдении. Обсуждение Таким образом, при наблюдении в динамике у больного были последовательно диагностированы ОПП и ПКП. Первой манифестировала ОПП, диагностирование которой обычно вызывает затруднения у врачей, что связано с редкостью данного заболевания и вариабельностью симптоматики, когда в клинической картине может доминировать болевой абдоминальный синдром и/или неврологические расстройства [13]. Диагностируется ОПП не только по клиническим симптомам. Главным критерием в верификации данной формы порфирии следует считать количественное определение показателей порфиринового обмена. Наиболее характерным биохимическим симптомом ОПП является очень высокое содержание δ-АЛК и ПБГ в моче. Повышенная экскреция предшественников порфиринов относится к числу постоянных признаков болезни и наблюдается не только во время острого приступа, но и в период стойкой ремиссии, а также у лиц с латентной формой заболевания. При манифестации ОПП и во время острого приступа количество δ-АЛК и ПБГ существенно увеличивается. Наряду с этим в моче у больных может определяться умеренно повышенная экскреция УП и КП. Содержание порфиринов в кале обычно нормальное. В эритроцитах патологические концентрации порфиринов отсутствуют. Описанный выше комплекс биохимических признаков был обнаружен у наблюдаемого нами пациента, что позволило с учетом клинической картины верифицировать ОПП. Такой констелляционный вариант порфиринового профиля считается типичным для ОПП и наряду с определением активности уропорфириногена I в эритроцитах имеет решающее диагностическое значение [14-16]. Количественное определение предшественников порфиринов, экскреторных и фекальных порфиринов необходимо для дифференциальной диагностики с вариегатной порфирией (ВП). ВП также относится к группе острых печеночных порфирий. Специфичным для нее ферментативным дефектом считается снижение активности оксидазы протопорфириногена, обеспечивающего превращение протопорфириногена в ПП. При этом в периоды ремиссии и во время острой атаки наиболее характерным и диагностически значимым биохимическим признаком ВП является очень высокое содержание порфиринов в кале, где количественно доминирует фракция ПП [14, 17]. У наблюдаемого нами пациента был зарегистрирован иной спектр показателей порфиринового, при котором содержание фекальных порфиринов не превышало контрольных значений, что соответствовало ОПП. Вместе с тем, результаты первичного обследования больного и через 4 года указывали на то, что комплекс биохимических признаков и клиническое течение ОПП у него имели некоторые особенности, такие как: • Острая манифестация болезни с одновременным сочетанием интенсивного болевого абдоминального синдрома, неврологическими расстройствами в виде гемипареза нижних конечностей и артериальной гипертензией. Обычно наблюдается изолированное или последовательное возникновение данных симптомов при манифестации и/или рецидиве ОПП [14, 18]. • Специфический констелляционный тип экскреции предшественников и фракций порфиринов, соответствующий биохимическому синдрому ОПП стал изменяться. Зарегистрировано нарастание экскреции фракции УП с 2,9 до 58% от общего содержания порфиринов в моче. Такие нарушения порфиринового обмена соответствуют латентной ПКП. При этой форме хронической печеночной порфирии расстройства обмена порфиринов становятся единообразными и сопровождаются преимущественно повышением экскреции фракции УП в моче до 40-65% от общего содержания порфиринов. На этом этапе болезни суточная экскреция порфиринов с мочой не превышает 1000 нмоль/сут и позволяет выявлять таких больных на ранних доклинических стадиях болезни [14]. • В динамике наблюдения у пациента отмечено появление симптомов фотосенсибилизации кожи в виде пузырей на тыльной поверхности кистей. Характерно их возникновение в летний период на фоне повышенной инсоляции. В дальнейшем формировались эрозии и пигментные пятна на месте пузырей. Очень специфичным для ПКП, но не часто, является появление гипертрихоза в височно-периорбитальной области. Такая клинико-биохимическая симптоматика соответствовала манифестной форме ПКП. Наше наблюдение расширяет клинико-биохимические аспекты ОПП и ПКП в том плане, что среди этих больных могут встречаться пациенты с сочетанными ферментативными дефектами. У таких больных при исследовании в динамике могут констатироваться отклонения от обычных соотношений между фракциями порфиринов, что изменяет констелляционный спектр показателей порфиринового обмена и может свидетельствовать о сочетанных ферментативных дефектах. По нашему мнению пациенты с латентными и манифестными формами порфирий должны находиться на постоянном диспансерном наблюдении, в ходе которого необходимо проводить регулярный мониторинг показателей порфиринового обмена. К клинико-биохимическим критериям, которые позволяют заподозрить сочетанные ферментативные нарушения, могут быть отнесены: ранняя (до 30 лет) манифестация острой или хронической формы печеночной порфирии, а также изменение констелляционного спектра показателей порфиринового обмена в динамике наблюдения.

Об авторах

Александр Борисович Кривошеев

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: krivosheev-ab@narod.ru
krivosheev-ab@narod.ru 630091, г. Новосибирск, Россия

Л. Я Куприянова

ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница №1 г. Новосибирска»

630047, г. Новосибирск, Россия

М. А Кондратова

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

630091, г. Новосибирск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы