Современные особенности терапии гонококковой инфекции

Полный текст

Гонококковая инфекция - одна из наиболее распространенных социально значимых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) и приводящих к развитию таких тяжелых осложнений, как эпидидимиты и орхиты у мужчин, воспалительные заболевания органов малого таза у женщин, бесплодие у лиц обоих полов [1, 2]. Ежегодно в мире регистрируют около 60 млн случаев этого заболевания [3]. В Российской Федерации, начиная с 2001 г и по настоящее время, отмечено снижение заболеваемости гонококковой инфекцией. В 2013 г. ее уровень составил 29,8 случая на 100 000 населения. Вместе с тем он значительно превышает показатели заболеваемости стран Западной Европы [4]. Заболеваемость гонококковой инфекцией в Челябинской области в 2013 г. составила 28,1 случая на 100 000 населения, что сопоставимо с заболеваемостью гонококковой инфекцией в Российской Федерации и ниже уровня заболеваемости гонококковой инфекцией в Уральском федеральном округе (38,5 случая на 100 000 населения). Инвазия гонококков сопровождается как гуморальной, так и клеточной иммунными реакциями. При этом мишенью для иммунных воздействий служат поверхностные молекулы N. gonorrhoeae, в первую очередь пили. Длительное течение гонококковой инфекции сопровождается угнетением Т-клеточного звена иммунитета (снижение CD3+ и CD4+- лимфоцитов) и фагоцитарной активности нейтрофилов [5, 6]. В литературе мало данных о состоянии иммунного статуса больных гонококковой инфекцией. Выявление нарушений местного иммунитета у женщин с гонококковой инфекцией способствовало бы назначению обоснованной иммунокорригирующей терапии. Цель исследования - изучение клинико-иммунологической эффективности рекомбинантного интерлейкина-1р (беталейкина) и синтетического дипептида y-D-глута- милтриптофана (бестима) в комплексной терапии гонококковой инфекции. Материалы и методы В Челябинском областном клиническом кожно-венерологическом диспансере, клинической базе Южно-Уральского государственного медицинского университета, проведено краткосрочное проспективное рандомизированное исследование у 90 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 26,3 ± 0,1 года), больных гонококковой инфекцией нижних отделов мочеполового тракта без абсцедирования парауретральных и придаточных желез. Для Т аблица 1 Распределение обследованных женщин по возрасту Больные гонококковой инфекцией Возраст, годы Контроль (п = 30) 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 30) 3-я группа (п = 30) абс. % абс. % абс. % 18-25 4 13,3 19 63,3 20 66,7 16 53,3 26-30 26 86,7 8 26,7 7 23,3 11 36,7 31-35 00 0 0 0 0 2 6,7 36-45 00 3 10 3 10 1 3,3 М ± m 26,3 ± 0,1 26,1 ± 1,2 24,9 ± 1,2 25,8 ± 0,8 Таблица 2 Структура жалоб больных гонорейными уретритами и эндоцервицитами Жалоба Гонорейные уретриты (п = 90) Гонорейные эндоцервициты (п = 90) абс. % абс. % Рези при мочеиспускании 32 35,6 - - Учащенное мочеиспускание 19 21 - - Патологические выделения - - 56 62 Жжение половых органов - - 47 52,2 Отсутствие субъективных ощущений 32 35,6 32 35,6 Результаты В возрасте от 18 до 25 лет было 55 (61,1%) женщин, от 26 до 30 лет - 26 (28,9%), от 31 до 35 лет - 2 (2,2%), от 36 до 45 лет - 7 (7,8%) женщин. При анализе давности заболевания установлено, что у 40 (45%) больных длительность заболевания составляла не менее 3 мес, у 29 (32%) - около 6 мес, у 19 (21%) - не менее 1 года, у 2 (2%) давность заболевания установить не удалось. Обследованные пациентки предъявляли различные жалобы в том или ином сочетании. Основными жалобами были диагностики заболевания и доказательства эрадикации гонококков применяли бактериоскопический и бактериологический методы (микроскопия препарата, окрашенного по Граму, культуральное исследование). Контрольную группу составили 30 здоровых женщин (средний возраст 26,3 ± 0,1 года) без урогенитальных инфекций. Основными критериями включения в исследование явились: возраст от 18 до 45 лет; наличие гонорейного эндоцервицита и уретрита без абсцедирования парауретральных и придаточных желез А54.0 (МКБ-10), подтвержденных клиническими и лабораторными данными. Подавляющее большинство пациенток имели длительный срок заболевания (более 3 мес), течение инфекции было латентным, хроническим, что послужило поводом для назначения иммунокорригирующей терапии. патологические выделения из половых путей, жжение, рези при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание (табл. 2). Субъективные расстройства были выражены слабо. У некоторых больных эти явления приобретали отрицательную эмоциональную окраску, которая была связана с переживаниями пациенток по поводу имеющегося у них заболевания. Следует отметить, что у 32 (35,6%) обследованных женщин с гонококковой инфекцией жалобы отсутствовали, что подтверждает данные многих исследователей о бессимптомном течении инфекции [5, 6]. Анализируя оценку характера выделений, было выявлено, что 59 (66%) женщин с гонококковой инфекцией чаще беспокоили слизисто-гнойные выделения, реже гнойные выделения - у 21(23%) женщины и слизистые выделения - у 10(11%) женщин. У 87 (97%) пациенток с хронической гонококковой инфекцией отмечено поражение цервикального канала, при этом наблюдались умеренная гиперемия наружного отверстия цервикального канала и большое количество слизисто-гнойных выделений. Псевдоэрозию шейки матки чаще выявили у 18 (20%) пациенток с хронической гонококковой инфекцией. У 82 (91%) больных выявлен уретрит, при этом у больных отмечалась умеренная гиперемия, пастозность стенки уретры, при массаже выделялось небольшое количество отделяемого желтоватого цвета. Таблица 3 Количество лейкоцитов в поле зрения в обзорном мазке у пациенток с гонококковой инфекцией (M ± т) Критерии исключения из исследования: женщины с соматической патологией, с другими ИППП, больные, использовавшие иммунопрепараты или антибактериальные препараты в течение последних 6 мес, участвующие в других испытаниях. Иммунологическое обследование пациенток проводили до лечения и через 1 мес после окончания курса терапии. Для оценки антимикробной защиты репродуктивного тракта женщин материалом для исследования была цервикальная слизь. В цервикальной слизи оценивали общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание жизнеспособных клеток в пересчете на 1 л секрета. Поскольку нейтрофилы являлись доминирующими клетками в этих секретах, проводили углубленный анализ их функциональной активности. Больных, включенных в исследование распределили на три равные группы (30 пациенток в каждой) по принципу динамической рандомизации. Сформированные группы не отличались по возрасту, клиническо-анамнестическим показателям, иммунологическим показателям местного иммунитета репродуктивного тракта. В 1-й группе (средний возраст 26,1 ± 1,2 года) больные получали только базовую терапию антибактериальными препаратами: цефтриаксон 250 мг внутримышечно однократно. Во 2-й группе (средний возраст 24,9 ± 1,2 года) больным назначали аналогичный антибактериальный препарат и иммуностимулятор рекомбинантный интерлейкин-1р (беталейкин, Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург), который применяли в виде 5 подкожных инъекций в дозе 5 нг на 1 кг массы тела на 1 мл стерильного физиологического раствора с интервалом 1 день. Пациенткам 3-й группы (средний возраст 25,8 ± 0,8 года) назначали аналогичное лечение, но в качестве иммуностимулятора использовали y-D-глутамилтриптофан (бестим, ГНЦ ГосНИИ ОЧБ), который применяли в виде однократных ежедневных внутримышечных инъекций по 0,1 мг на 2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Локализация Контроль Гонококковая инфекция 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 30) 3-я группа (п = 30) Уретра 1,2 ± 0,07 24,2 ± 0,8* 23,2 ± 0,9** 25,7 ± 0,9*** Влагалище 7,4 ± 0,09 45,4 ± 0,9* 44,5 ± 0,9** 46,3 ± 0,8*** Цервикальный канал 8,4 ± 0,09 89,6 ± 0,9* 89,3 ± 1,5** 89,3 ± 1,6*** Возрастной состав обследуемых женщин представлен в табл. 1. Все больные лечение y-D-глутамилтриптофаном перенесли без побочных эффектов. У 4(13%) больных, получавших рекомбинантный интерлейкин-1р, отмечено повышение температуры до 37,8оС в течение первых 3 ч после введения препарата. Примечание. M ± m - среднее число лейкоцитов и стандартная ошибка; p < 0,05 - статистически значимые различия: * - между показателями контрольной и 1-й группы; ** - между показателями контрольной и 2-й группы; ***- между показателями контрольной и 3-й группы. Полученные результаты исследований были обработаны общепринятыми методами с вычислением среднего арифметического значения, доверительного интервала (ДИ) при a 0,95, ошибки среднего, среднеквадратического отклонения для количественных данных. Для номинальных признаков были построены частотные таблицы, таблицы сопряженности признаков. Статистическую значимость различий показателей сравниваемых групп определяли по z-критерию, непараметрическим критериям Манна-Уитни и Вилкоксона. Различия считали значимыми при р < 0,05. 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 30) 3-я группа (п = 30) Жалоба до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Патологические выделения 19 (63%) 8 (27%)* 19 (63%) 0*,** 18(60%) 0*,*** Жжение половых органов 16 (53%) 6 (20%) 16 (53%) 0*,** 15(50%) 0*,*** Рези при мочеиспускании 12 (40%) 5 (17%)* 10 (33%) 1 (3%)*,** 10(33%) 2 (7%)* Учащенное мочеиспускание 6 (20%) 3 (10%) 6 (20%) 1 (3%)* 7 (23%) 1(3%)* Отсутствие субъективных ощущений 11 (37%) 16 (53%) 10 (33%) 29(97%)*,** 11(37%) 27(90%)*,*** Таблица 4 Жалобы женщин с гонорейными уретритами и эндоцервицитами до и после лечения леченности диагностирован у 4 женщин, получавших только базовую антибактериальную терапию (1-й группы). У пациенток 2-й и 3-й групп эрадикация гонококков у 30 (100%) пациенток, у пациенток 1-й группы - у 26 (86,7%) больных. Статистическую значимость различий между группами оценивали по z-критерию. В процессе исследования было установлено, что в цервикальной слизи инфицированных женщин увеличивалось абсолютное количество лейкоцитов до 14,9 ± 0,08 . 109/л по сравнению с 6,7 ± 0,04 ■ 109/л в контрольной группе. Доля жизнеспособных нейтрофилов в цервикальном секрете была статистически значимо повышена в 3-й группе больных (66,9 ± 0,8%; р < 0,001) по сравнению с группой контроля (58,9 ± 0,3%) (табл. 5). Сравнительная оценка фагоцитарной функции нейтрофилов цервикального секрета по поглощению микросфер латекса показала, что активность (41,6 ± 0,7%) и интенсивность (1,6 ± 0,02 усл. ед.) фагоцитоза нейтрофилов цервикального секрета у инфицированных женщин были значительно ниже, чем в группе контроля, - 53,4 ± 0,2% и 2,3 ± 0,02 усл. ед. соответственно. По-видимому, депрессия фагоцитарной функции нейтрофилов при цервиците гонококковой этиологии относится к факторам, способствующим развитию инфекции. Зарегистрировано статистически значимое повышение спонтанной (43,5 ± 0,7%) и индуцированной (59,4 ± 0,7%) НСТ-редуцирующей активности клеток цервикального секрета у пациенток с хронической гонококковой инфекцией по сравнению с показателями контрольной группы (28,3 ± 0,2 и 52,5 ± 0,2% соответственно). Функциональный резерв нейтрофилов (1,3 ± 0,02 усл. ед.), определяемый по соотношению между спонтанной и индуцированной НСТ-реакциями, у женщин с гонококковой инфекцией был ниже (р < 0,001), чем у женщин без генитальной инфекции (2,2 ± 0,01 усл. ед). Это свидетельствует о снижении способности клеток отвечать на дополнительную стимуляцию усилением процессов дыхания, образованием бактерицидных факторов, что может играть роль в формировании персистенции гонококковой инфекции. Возможно, дисфункция клеточных факторов исследуемых секретов может быть одной из причин восходящей гонококковой инфекции. Таблица 5 Примечание. р < 0,05 - статистически значимые различия: * - в группах больных до и после лечения; ** - между показателями после лечения больных 1-й и 2-й группы; *** - между показателями после лечения больных 1-й и 3-й группы. Статистическую значимость различий между группами оценивали по z-критерию. По результатам изучения обзорного мазка установлено, что количество лейкоцитов в уретре, цервикальном канале и влагалище у женщин с хронической гонококковой инфекцией было статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р < 0,05) (табл. 3). Статистически значимого различия между показателями групп больных, леченных с помощью базовой терапии, базовой терапии в комбинации с рекомбинантным интерлейкином- 1Р (беталейкином) или y-D-глутамилтриптофаном (бес- тимом), не выявлено (p > 0,05). По данным микроскопии лабораторный признак уретрита (повышение количества лейкоцитов более 5 в поле зрения) выявлен у 82 (91%) больных, цервицита (повышение лейкоцитов более 10 в поле зрения) - у 87 (97%) (табл. 3). Оценивая клиническую и этиологическую эффективность применения y-D-глутамилтриптофана, рекомбинантного интерлейкина-ф при лечении больных с гонорейными уретритами и эндоцервицитами отмечено, что выздоровление пациенток зависело от вида проводимой терапии. Применение базовой терапии и комбинации базовой терапии с y-D-глутамилтриптофаном или рекомбинантным интерлейкином-1р в статистически значимом проценте случаев снижало количество вышеуказанных жалоб. Однако в 1-й группе больных после лечения сохранялись жалобы на патологические выделения у 8 (27%), на жжение - у 6 (20%) больных. У женщин 2-й группы жалобы на патологические выделения, жжение после лечения отсутствовали (табл. 4). Через полгода пациенток повторно осмотрели для исключения рецидивов. Рецидив в период 2-го контроля из- Клеточные факторы цервикальной слизи у больных гонорейными эндоцервицитами и уретритами до и после лечения Показатель 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 30) 3-я группа (п = 30) до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Лейкоциты, . 109 г/л 14,9 ± 0,08 13,2 ± 0,06 14,9 ± 0,08 7,8 ± 0,08*,** 14,9 ± 0,09 7,7 ± 0,08*,*** Жизнеспособность нейтрофилов, % 65,9 ± 0,7 64,9 ± 0,5 64,8 ± 0,6 60,3 ± 0,5*,** 66,9 ± 0,8 62,2 ± 0,9*,*** Жизнеспособность нейтрофилов, усл.ед. 7,6 ± 0,05 7,6 ± 0,03 7,5 ± 0,03 4,7 ± 0,06*,** 7,7 ± 0,06 5,2 ± 0,08*,*** Активность фагоцитоза нейтрофилов, % 41,6 ± 0,7 42,9 ± 0,08 40,8 ± 0,8 52,8 ± 0,7*,** 42,5 ± 0,7 50,2 ± 0,6*,*** Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, усл.ед. 1,6 ± 0,02 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,01 1,9 ± 0,03*,** 1,6 ± 0,01 1,8 ± 0,03*,*** Фагоцитарное число, усл. ед. 3,8 ± 0,06 3,8 ± 0,03 3,9 ± 0,07 3,7 ± 0,06*,** 3,7 ± 0,07 3,5 ± 0,06*,*** НСТ-спонтанная нейтрофилов, % 43,5 ± 0,7 42,6 ± 0,1 43,6 ± 0,7 37,4 ± 0,6*,** 43,4 ± 0,8 37,4 ± 0,7*,*** НСТ-индуцированная нейтрофилов, усл.ед. 0,8 ± 0,01 0,8 ± 0,02 0,8 ± 0,01 0,7 ± 0,01*,** 0,8 ± 0,02 0,8 ± 0,01*,*** Функциональный резерв нейтрофилов, усл.ед. 1,3 ± 0,02 1,4 ± 0,02 1,4 ± 0,03 1,5 ± 0,05*,** 1,3 ± 0,03 1,4 ± 0,03*,*** Активность лизосом нейтрофилов, % 258,5 ± 3,3 251,2 ± 4,3 263,5 ± 4 136,5 ± 2,9*,** 252,7 ± 3,6 217,5 ± 4,3*,*** Примечание. р < 0,05 - статистически значимые различия: * - между показателями в группе до и после лечения; ** - между показателями больных 1-й и 2-й группы; ***- между показателями больных 1-й и 3-й группы. Исследуя состояние лизосомального аппарата нейтрофи- лов, мы выявили повышение содержания лизосом (табл. 5) в цервикальном секрете, у больных гонококковой инфекцией (258,5 ± 3,3 усл.ед.). Сравнивая показатели местного иммунитета до и после лечения у пациенток 2-й и 3-й группы, а также с группой больных, получавших базисную терапию (1-я группа), было проанализировано влияние терапии y-D- глутамилтриптофаном и рекомбинантным интерлейкином-1р на клеточный состав в цервикальном секрете. Оба варианта лечения характеризовалось выраженными иммунокорригирующим эффектом. Так, у пациенток 2-й и 3-й групп по окончании курса терапии y-D-глутамилтриптофаном или рекомбинантным интерлейкином-1р наблюдалось статистически значимое снижение содержания лейкоцитов, доли жизнеспособных лейкоцитов, активности лизосом нейтрофилов, спонтанной и индуцированной НСТ-реакции как внутри групп, так и в сравнении с больными 1-й группы, получавшими базовую терапию. По окончании курса терапии во 2-й и 3-й группах отмечено увеличение показателя функционального резерва ней- трофилов в цервикальном секрете как в своей группе, так и в сравнении с больными 1-й группы, получавшими базисную терапию (см. табл. 5). Важно отметить, что во 2-й и 3-й группах больных существенно повышалась активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов по сравнению с аналогичным показателем у больных 1-й группы. Усиление фагоцитарных функций ней- трофилов под влиянием рекомбинантного интерлейкина-ф и y-D-глутамилтриптофана являлось важным для полноценного очищения воспалительного очага от инфекции. Таким образом, в результате оценки жалоб, сбора анамнеза, клинического обследования больных установлено, что при хронической гонококковой инфекции основные жалобы больных сводились к патологическим выделениям из половых путей, чаще слизисто-гнойного характера. Подавляющее большинство пациенток имели длительный срок заболевания, течение инфекции было латентным. Наиболее частым клиническим проявлением гонококковой инфекции был цервицит (97%) и уретрит (91%). В мазках у пациенток с гонококковой инфекцией по сравнению со здоровыми женщинами выявлялось статистически значимое увеличенное количество лейкоцитов. Использование y-D-глутамилтриптофана и рекомбинантного интерлейкина-1р в комплексной терапии гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин снижает выра- © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.97-053.6 женность дисфункции показателей факторов местного иммунитета. Для его коррекции и повышения эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных с гонококковой инфекцией можно рекомендовать применение препаратов y-D-глутамилтриптофан (бестим) или рекомбинантный интерлейкин-1р (беталейкин).

Об авторах

Юлия Владимировна Нефедьева

ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: women200681@mail.ru
Кафедра дерматовенерологии; кандидат мед. наук 454048, г. Челябинск

Олег Раисович Зиганшин

ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: ziganshin_oleg@mail.ru
Кафедра дерматовенерологии; доктор мед. наук, проф. 454048, г. Челябинск

Илья Ильич Долгушин

ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

кафедра микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики; доктор мед. наук, проф. 454048, г. Челябинск

Список литературы

Дополнительные файлы