COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF THERAPIES FOR CUTANEOUS BASAL-CELL CARCINOMA

Full Text

Проблема совершенствования методов диагностики и выбора оптимальных способов лечения базально-клеточного рака (БКР) кожи является очень актуальной в современной дерматологии и онкологии. Это обусловлено, во-первых, неуклонным ростом заболеваемости БКР кожи, во-вторых, частым рецидивированием опухолевого процесса после различных методов лечения [1, 2]. Наиболее частой локализацией БКР кожи является лицо и волосистая часть головы, при длительном росте опухоли происходит разрушение подлежащих тканей, возможно возникновение осложнений, а также значительно снижается эффективность лечения [3]. В настоящее время остается актуальной задачей разработка новых методов, хотя и в настоящее время они крайне разнообразны. Все методы можно подразделить на три большие группы: • разрушающие (хирургическое иссечение, операции по F. Mohs [5], электрокоагуляция, криодеструкция, лазеродеструкция, ФДТ, лучевая терапия); • комбинированные (воздействие на опухоль двух различных разрушающих методов); • комплексные (сочетание разрушающего метода с системным введением цитостатиков или иммуномодуляторов) [6]. Выбор метода лечения зависит от распространенности процесса, локализации, формы роста, стадии, гистологической структуры опухоли [4]. 1. Хирургическое лечение Хирургическое лечение БКР кожи основано на иссечении опухоли с захватом кожи на 1—2 см шире, чем Сведения об авторах: Волгин Валерий Николаевич — доктор мед. наук, врач-дерматовенеролог (vnvolgin@yandex.ru); Странадко Евгений Филиппович — доктор мед. наук, профессор, врач-онколог (seph04@yandex.ru); Тришкина О.В. — врач-дерматовенеролог (oks2676@yandex. ru); Кабанова Марина Александровна — врач-дерматовенеролог (marina_ka@ymail.com); Кагоянц Рубен Викторович — врач-онколог (Ruben777@rambler.ru). 4 № 5, 2013 очаг поражения. Глубина иссечения определяется степенью инфильтрации. Если поражены хрящи и кости, то их удаляют [7, 8]. Для закрытия обширных дефектов кожи после хирургического лечения предлагаются различные виды микрохирургической трансплантации. Это обусловливает возникновение серьезных косметических дефектов. Считают, что хирургический метод с последующей пластикой более эффективен при локализации опухолей на туловище и конечностях [9, 10]. От правильного определения размеров опухоли зависят радикальность ее удаления и частота рециди-вирования [11]. Противопоказаниями к хирургическому лечению являются невозможность полного удаления опухоли ввиду ее особой локализации (область вокруг глаз, нос, ушная раковина), преклонный возраст, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, непереносимость обезболивающих средств и др. [12]. После хирургического иссечения частота рецидивиро-вания БКР кожи на голове составляет от 8,4 до 42,9% и зависит от размеров опухоли. При локализации опухоли на шее, туловище и конечностях частота рецидивов колеблется от 1 до 10% [6]. При БКР кожи I стадии эффективность лечения составляет 97—100%, а при III стадии — лишь 40—50% [13]. 2. Хирургия по F.Mohs Хирургия по F. Mohs — удаление опухоли с одновременным гистологическим контролем послойных срезов. Данная методика была впервые описана F. Моhs в 1930 г. и с тех пор подвергалась многочисленным модификациям. Преимущество этой методики состоит в том, что очаг поражения удаляется полностью с максимальным сохранением нормальной ткани. Границы удаленной опухоли картируют и исследуют под микроскопом в горизонтальных срезах. Показания: крупная опухоль (более 2 см), ранее леченные очаги (рецидивирующий БКР кожи), БКР кожи у молодых пациентов, опухоль с нечеткими границами (склеродермоподобная форма), локализация опухоли в лицевой зоне (вокруг ушей, глаз, носа и губ), которая является областью частых рецидивов, БКР кожи с признаками агрессивного роста по данным биопсии. Эффективность лечения при первичном БКР кожи составляет 98%, при рецидивирующем БКР кожи — 95% [14]. 3. Лазеродеструкция Лазеродеструкция опухолей получила широкое распространение в связи с хорошим терапевтическим и косметическим эффектом при небольших размерах очагов (1—2 см в диаметре), при единичных или немногочисленных опухолях. Она отличается минимальной кровопотерей и щадящим режимом локального воздействия [12]. Для лечения используют мощные лазерные установки, работающие как в импульсном (неодимовый лазер), так и в непрерывном (СО2-лазер) режиме. Основной механизм действия основан на появлении локального коагуляционного некроза тканей с довольно четкими границами в зоне воздействия. В дальнейшем процессы регенерации протекают под сухой некротической коркой, которая препятствует инфицированию раны и создает благоприятные условия для ее заживления. Показаниями для использования лазерного излучения являются множественные поверхностные очаги поражения размером не более 2 см, рецидивы опухоли и ее локализация в труднодоступных местах для лечения другими методами. Противопоказания: размеры опухоли более 2 см, склонность к образованию келоидных рубцов и локализация в периор-битальной области [15]. Рецидивы БКР кожи при использовании импульсного лазера при первичных опухолях составляют 1,1—3,8%, при рецидивных — 4,8—5,6%. При использовании СО2-лазеров эти показатели достигают 2,8 и 5,7—6,9% соответственно [15], а по другим данным — 1,1—3,8 и 4,8—15% [13]. Отмечена высокая эффективность лазеродеструкции БКР кожи при I стадии опухолевого процесса [16]. 4. Электрокоагуляция Электрокоагуляция — местное 1,5—2-секундное воздействие тока высокой частоты (1000—1500 кГц), источником которого являются искровые или электронно-ламповые генераторы. Для удаления БКР кожи используется биполярная методика, при которой пассивный электрод плотно фиксируется вдали от места воздействия, а активный (точечный, шариковый, браншевый) располагается на 1—2 мм от поверхности опухоли. При включении генератора возникает искровой разряд, приводящий к разрыву и обугливанию БКР кожи. Окружающая кожа мало повреждается. После процедуры рану обрабатывают ежедневно 2% раствором перманганата калия. В течение 1—1,5 нед образуется струп, а к 20—21-му дню формируется рубец. Показанием для электрокоагуляции являются опухоли размером до 2 см с незначительной инфильтрацией. Противопоказания: локализация новообразований на веках и губах, а также склеродермоподобная форма БКР кожи [15]. Рецидивы при первичном БКР кожи составляют 7—15%. Метод малоэффективен при рецидивных опухолях [17]. 5. Лучевая терапия Лучевая терапия является одним из часто используемых методов лечения злокачественных опухолей. Так, в 2004 г. из 227 505 больных этот метод применяли у 18,5%. Лучевую терапию при лечении рака кожи используют как самостоятельно, так и в комбинации с другими видами лечения. При проведении лучевой терапии у больных БКР кожи потенциально возможны две проблемы: неполный регресс опухоли и значительное повреждение окружающих здоровых тканей. Близкофокусная рентгенотерапия применяется при БКР кожи I— II стадии с наличием поверхностных очагов размером до 5 см. Этот метод показан также при опухолях, располагающихся в периорбитальной области, на коже носа и ушных раковинах, у больных пожилого возраста. При распространенных, неоперабельных формах БКР кожи проводят лучевую терапию с паллиативной целью, иногда сочетая ее с внутриартери-альной химиотерапией [18]. Разовая доза облучения составляет 3—5 Гр и в дальнейшем суммарная очаговая доза достигает 50—60 Гр. После сеанса раз 5 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ виваются реактивные изменения в виде дерматита, которые соответствуют полю облучения и сохраняются в течение 3—5 нед с образованием плоского рубца. Недостатком метода является поражение окружающих здоровых тканей с развитием телеан-гиэктазий, рубцовой алопеции, лучевого дерматита, изъязвлений. Рецидивы составляют 5—20%. В последние годы рентгенотерапию применяют реже в связи с патогенетической значимостью инсоляции и радиации в возникновении БКР кожи и его рецидивов. Использование рентгенотерапии как метода лечения больных множественными базалиома-ми в юношеском и молодом возрасте считается нецелесообразным, так как при этом возникают грубые рубцы. На их фоне через несколько лет или десятилетий может возникнуть БКР кожи [19]. Противопоказаниями для лучевой терапии являются кровоточащие язвенные базалиомы, склеродермоподобная форма этой опухоли, синдром Горлина—Гольтца, возраст пациента до 45 лет, наличие тяжелых соматических заболеваний, локализация опухоли на рубцово-измененной коже, а также ее расположение над хрящевой тканью. К рентгенотерапии часто резистентны склеродермоподобная и нодулярная формы БКР кожи [12]. При первичном БКР кожи после лучевой терапии рецидивы возникают у 1,2—6,9%, а при рецидивном — у 14—48% больных [13]. 6. Криодеструкция Криодеструкция — разрушение опухоли с помощью жидкого азота, т.е. посредством охлаждения (до температуры ниже 90—150оС). Выделяют два метода криодеструкции: аппликационный, или контактный (глубина воздействия до 1 см), и разбрызгивания (орошения). Последним методом достигается глубокое криовоздействие и захватывается значительная площадь тканей. Для криодеструкции применяют аппараты заливного типа с набором аппликаторов, заполненных жидким азотом. Проводят несколько циклов замораживания и оттаивания. Экспозиция определяется локализацией образования, клинической формой и варьирует от 30 до 180 с. После сеанса дефект кожи обрабатывают 5% раствором перманганата калия. Рубец формируется через 3—4 нед. Метод криотерапии БКР кожи широко применяют в практике благодаря общедоступности, простоте методики, возможности множественного воздействия. Показанием к криодеструкции является небольшой размер опухоли (до 2 см в диаметре), БКР кожи верхних конечностей, а противопоказанием — опухоли больших размеров с выраженной инфильтрацией окружающих тканей, БКР кожи ушных раковин, носа и век, так как глубокое промораживание не всегда приводит к полной резорбции опухоли и сопровождается выраженным косметическим дефектом [15]. Рецидивы после криодеструкции в течение 5 лет наблюдались при первичном БКР кожи у 4—9%, при рецидивном — у 13—22% больных [13]. 7. Химиотерапия Химиотерапия — это местное и системное применение цитостатических препаратов. Местно используют 5% фторурациловую, 5—10% фтора-фуровую, 30—50% проспидиновую, 0,5—10% ома-иновую (колхаминовую), 30% глицифоновую мази. Их наносят на очаг БКР кожи с захватом 0,5 см здоровой кожи. Вокруг создается защитная полоска из цинковой пасты и накладывается окклюзионная повязка. Курс лечения составляет от 14 до 21 дня и зависит от формы опухоли. Местная химиотерапия эффективна только при поверхностных базалиомах и применяется редко [12, 20, 21]. Системная химиотерапия при БКР кожи малоэффективна. Цитостатики вводят парентерально при лечении рецидивных, язвенных и первично-множественных базалиом. За рубежом при химиотерапии при базалиоме применяют блеомицин и цисплатин. Это обеспечивает паллиативный эффект и возможность в дальнейшем хирургического иссечения опухоли, уменьшившейся в размере. В нашей стране при язвенных, рецидивных и первично-множественных базалиомах применяют отечественный эпидермотропный цитостатик про-спидин. Его вводят по 50—100 мг/сут ежедневно, на курс 2—3 г [12]. 8. Иммуномодулирующая терапия Иммуномодулирующая терапия — это местное и системное применение иммуномодулирующих препаратов [4, 22]. Получен хороший эффект при лечении язвенной формы БКР кожи рекомбинатными ин-терферонами — INF-a2b — реафероном, вифероном («Ферон», Россия) и интроном А («Шеринг Плау», США). Реафероном и интроном обкалывали опухоли, а виферон вводили в свечах. Через 2 мес после курса терапии размеры опухолей уменьшались на 70%. Проводили 2—3 курса с интервалом 2—3 мес. Процесс разрешался рубцовой атрофией [15]. Показана высокая терапевтическая эффективность при лечении БКР кожи иммунотропным препаратом суперлимф. Раствором препарата обкалывали опухоль и вводили per rectum в виде свечей. До и после лечения оценивали иммунный статус — определяли интерферон-у (INF-y), интерлейкин-1, 2 (IL-1, IL-2), фактор некроза опухолей a (TNFa). После лечения зарегистрирован регресс большинства опухолей, характеризующийся стимуляцией NK-клеток, процессов позитивной активности лимфоцитов, ростом цитолитического потенциала системы комплемента. Перспективным в лечении БКР кожи некоторые авторы считают препарат имиквимод, являющийся агонистом Toll-подобных рецепторов ^LR) [23— 29]. Он способен индуцировать противоопухолевый иммунный ответ путем регуляции функции клеток иммунной системы, находящихся в микроокружении опухоли. Имиквимод способен активировать клетки иммунной системы (моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки, Т- и B-клетки) через TLR [28, 29]. Результатом активации имиквимо-дом является усиление продукции ряда цитокинов (IL-1, IL-2, INF-y, TNFa), хемокинов (IL-1, IL-6, IL-8 и IL-10). Многие авторы за рубежом рекомендуют применять имиквимод при лечении поверхностной базалиомы в виде 5% крема [24—27]. Сообщается о значительных результатах, полученных при лече 6 № 5, 2013 ния имиквимодом как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими методами. В работе испанских исследователей лечение имиквимодом применяли в комбинации с криотерапией [24]. На первом этапе проводили курс криотерапии, на втором — лечение имиквимодом. Из 23 больных с опухолевыми очагами полный ответ получен у 19 (83%), частичный — у 3 (13%), отсутствие эффекта констатировано у 1 (4%) пациента. Польские исследователи приводят результаты совместного применения имик-вимода и ФДТ у больных БКР кожи. Полный эффект был достигнут у 75% больных. Особенно отмечен очень хороший косметический эффект [25]. В работе голландских ученых сообщается о применении имиквимода с хирургическим лечением по F. Mohs. Крем имиквимод применяли в течение 4 нед перед хирургическим лечением. Получено значительное уменьшение опухолевых очагов перед операцией, уменьшение хирургического дефекта по сравнению с контрольной группой [27]. 9. Фотодинамическая терапия ФДТ — фотодинамическое повреждение опухолевых клеток в ходе фотохимических реакций. ФДТ основана на способности фотосенсибилизаторов (ФС) селективно накапливаться в опухолевой ткани [30]. В присутствии кислорода под действием лазерного света с длиной волны, соответствующей длинноволновому пику поглощения ФС, развивается фотохимическая реакция, она приводит к избирательной резорбции опухоли. Максимум светопро-пускания биотканей находится в области длин волн 650—900 нм, поэтому красный свет сравнительно хорошо проникает через кожу. Рядом авторов проведены морфологические исследования изменений в тканях под влиянием ФДТ. Уникальной особенностью фотодинамического повреждения тканей является некроз и апоптоз опухолевых клеток с сохранением коллагеновых структур. Последние служат основным каркасом для репаративных процессов, что обеспечивает хорошие косметические результаты. После лечения формируется нежный, не деформирующий кожу рубец, по цвету мало отличающийся от окружающей (редко встречается пигментация зоны облучения — от легкой до умеренной). Это очень важно для больных с опухолями, расположенными на открытых участках тела и, конечно, на лице. Показана эффективность ФДТ при различных клинических формах БКР кожи [31], в том числе при синдроме Горлина—Гольтца [32]. При опухолях более 4 см и толщиной 3—5 мм, а также при рецидивах, как правило, результат хуже [33]. В зарубежной литературе для таких опухолей существует термин «опухоль высокого риска» (high risk lesion), в таких случаях результаты всех методов лечения хуже. Основными факторами, определяющими клиническую эффективность ФДТ, являются концентрация ФС в ткани, поглощенная доза световой энергии и уровень оксигенации ткани [34—38]. ФС чаще всего вводят системно (внутривенно), реже — перорально или местно (аппликационно или интерстициально). Основным неудобством системного применения ФС для ФТД являются возможные токсические реакции в виде кожной фоточувствительности, которая продолжается от 2 дней до 4—8 нед в зависимости от класса ФС. В течение этого периода пациенты должны избегать воздействия прямого солнечного света. Дозы световой энергии при ФДТ различных клинических форм БКР кожи колеблются в широких пределах: минимальные дозы рекомендуются при поверхностной форме опухоли, средние — при но-дулярной форме толщиной до 3 мм, а максимальные — при нодулярной форме толщиной 3 мм и более, пигментной и склеродермоподобной формах и рецидивах. Дозы световой энергии при рецидивном процессе по сравнению с первичным увеличиваются, как правило, в среднем на 50—100 Дж/см2 [39]. ФДТ наряду с резорбцией опухолей приводит к санации язвенных очагов от вторичной инфекции [40]. Бактерицидное действие ФДТ было оценено методом последовательных посевов отделяемого язв у 21 больного через 1, 2 и 3 сут после процедуры. Полная санация очагов наступила у 17 (80,9%) больных через 1 сут. У 4 (19,1%) больных численность флоры снизилась в 2—3 раза. В посевах отделяемого язв через 2 и 3 сут после ФДТ роста микрофлоры не выявлено [40]. Арсенал ФС для ФДТ достаточно широк. Препараты первого поколения являются производными ге-матопорфирина: фотофрин (США), фотогем (Россия), фотосан (Германия) [41—46]. Лечебный эффект у этих препаратов проявляется при взаимодействии со светом длиной волны 630—635 нм. Излучение этих длин волн проникает в ткани на глубину до 7—10 мм, что существенным образом ограничивает возможность лечения опухолей с более глубокой пенетраци-ей. Эти препараты имеют относительно низкий коэффициент накопления в опухолях (1:2) и обладают фототоксичностью, являющейся следствием низкой скорости выведения препаратов из организма [47]. В настоящее время наиболее перспективными считаются препараты хлоринового ряда, которые в качестве основного компонента содержат хлорин-е6 и хлорин^6: фотодитазин, радахлорин (Россия), фотолон (Белоруссия), фоскан (Германия) [48—56]. Современными зарубежными ФС являются фо-скан — мезо-тетрагидроксифенилхлорин (Германия) и 5-аминолевулиновая кислота (АЛК, Норвегия). Синтез липофильных метилового и гексилового эфиров АЛК позволил увеличить их селективность накопления в биологических структурах [1]. Было проведено сравнение эффективности ФДТ при использовании различных ФС (фотогем, фото-сенс, фотодитазин, радахлорин, фотолон, фоскан) в репрезентативных группах [33, 39]. Наблюдалась высокая терапевтическая эффективность метода ФДТ при использовании всех ФС. Полная резорбция опухолей при первичном БКР кожи встречалась в 77,4— 95,3% случаев, при рецидивном — в 77,1—92,8%. У остальных больных зарегистрирована частичная резорбция опухолей. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии резистентности к ФДТ при применении каждого из 5 использованных ФС. Статистически значимые различия по этому крите 7 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ рию между группами отсутствовали (p > 0,05). В то же время более низкая эффективность фотогема при первичном БКР кожи была обусловлена наиболее ранним его использованием на первоначальном этапе внедрения ФДТ в клиническую практику. Другие ФС, появившиеся на несколько лет позже, когда был накоплен определенный клинический опыт применения ФДТ, конечно, позволили получить в 1,2— 1,3 раза более высокие результаты. При рецидивном БКР кожи полная резорбция опухолей наблюдалась чаще при ФДТ с хлориновыми ФС (90,5—92,8% против 77,1—80,8%). Рецидивы опухолей после ФДТ первичного БКР кожи чаще возникали при использовании нехлориновых ФС. Среди хлориновых производных оптимальный эффект зарегистрирован при использовании фотодитазина. Рецидивы после ФДТ с фотодитазином возникали в 3,2 раза реже, чем при использовании фотосенса, и в 5,3 раза реже, чем при использовании фотогема (р < 0,05). Аналогичная ситуация зарегистрирована при рецидивном БКР кожи. Рецидивы при использовании фотодитазина зарегистрированы в 1,6—1,8 раза реже, чем при использовании других ФС (р < 0,05). Безрецидивный период после ФДТ с фотодитазином и фосканом был более продолжительным (18,9 и 16,8 мес соответственно), чем при ФДТ с фотогемом (12,8 мес), фотолоном (14,3 мес) и фотосенсом (14,7 мес). Осложнения после ФДТ БКР кожи реже возникали при использовании ФС хлоринового ряда (5,5—5,8%) по сравнению с нехлориновыми ФС (16,7—17%). При использовании фотолона в большинстве (85%) случаев наблюдался некроз как опухоли, так и окружающих здоровых тканей во всей зоне светового воздействия, что свидетельствовало о недостаточно высоком градиенте контрастности накопления фотолона в опухоли по сравнению со здоровыми тканями. Применение фоскана и фотодитазина при 1,5— 2-кратном увеличении доз приводило к максимальной эффективности ФДТ даже при рецидивном процессе. При использовании фотосенса и фотодитази-на для получения максимального эффекта ФДТ при рецидивном процессе БКР кожи использовали дозу препарата в 1,4 и 2,1 раза выше [39]. Для проведения ФДТ с вышеуказанными ФС использовали лазерные установки Innova-200 («Coherent», США) на красителе с накачкой аргоновым лазером, лазеры отечественного производства («Яхрома» на красителе с накачкой лазером на парах меди, «Метахрон», «Томь» на парах золота и др.), твердотельные лазеры отечественного производства «Полюс-1» и «Полюс-2» на алюминате иттрия с неодимом — длина волны 670 нм, лазеры «Кристалл», «Аткус» (Россия), «Кералаз» (Германия) [57]. В настоящее время проводятся исследования по разработке комплексных методов лечения БКР кожи с помощью ФДТ [25]. ФДТ можно использовать в комплексе с оперативным вмешательством. На первом этапе лечения распространенного БКР кожи используется ФДТ для уменьшения размеров опухоли, на втором — ее хирургическое удаление. Это дает хорошие косметические результаты [13]. Возможно сочетание ФДТ БКР кожи с лазеродеструкцией, что улучшает результаты лечения [58]. Имеются экспериментальные работы, выполненные на мышах, свидетельствующие о повышении эффективности ФДТ при использовании химиотерапии. Мышам вводили цитостатики (5-фторурацил, адриамицин, циклофосфан), а сеансы ФДТ проводили со значительным колебанием лекарственно-светового интервала — от 1—2 мин до 48 ч. Эффективность оценивали по торможению роста опухоли и увеличению продолжительности жизни мышей. Установлено, что эффективность ФДТ с цитостатиками значительно выше, чем при использовании только ФДТ или только цитостатиков. Максимальный эффект достигнут при проведении ФДТ через 24 ч после химиотерапии [59]. С точки зрения косметических эффектов ФДТ значительно превосходит другие виды лечения, например криодеструкцию [60] и хирургическое удаление опухолей при длительности наблюдения клинических случаев от 3—6 мес до 5 лет. Следует отметить, что при ФДТ значимо выраженные косметические результаты были достигнуты не только при злокачественных, но и при доброкачественных опухолях кожи (актинический кератоз, сенильный кератоз). Эти заболевания часто сопутствуют друг другу и могут быть пролечены одновременно за один сеанс ФДТ. Анализ данных литературы о современных методах лечения БКР кожи помогает практическому врачу в повседневной практике наиболее эффективно проводить дифференциальную диагностику форм БКР кожи, решать различные клинические задачи и составлять оптимальные алгоритмы лечения пациентов. Проведенный сравнительный анализ различных видов лечения позволяет сделать вывод, что ФДТ является наиболее эффективным методом и существенно расширяет арсенал средств при лечении как первичного, так и рецидивного рака кожи неудобных локализаций (ушная раковина, угол глаза, веки, нос и др.). Применение ФДТ также эффективно при опухолях, резистентных к ранее проводимым методам традиционной терапии. Косметические результаты после лечения чаще расцениваются как отличные и хорошие.

About the authors

V. N Volgin

N.N. Burdenko Chief Military Clinical Hospital

Email: vnvolgin@yandex.ru

E. F Stranadko

State Center of Laser Medicine

Email: seph04@yandex.ru

O. V Trishkina

N.N. Burdenko Chief Military Clinical Hospital

Email: oks2676@yandex.ru

M. A Kabanova

Moscow Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: marina_ka@ymail.com

R. V Kagoyants

Stavropol State Medical University

Email: Ruben777@rambler.ru

References

Supplementary files