Уртикарный васкулит у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С как междисциплинарная проблема

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Уртикарный васкулит (УВ) ― заболевание кожи, клинически характеризующееся рецидивирующими уртикарными высыпаниями и гистологически имеющее признаки лейкоцитокластического васкулита. Ведение пациентов с УВ характеризуется необходимостью дифференциальной диагностики с крапивницей, вероятностью системных поражений и сложностью терапии, что отражает актуальность проблемы в клинической практике. При УВ наблюдаются частые ассоциации с различными инфекциями, включая хронические вирусные инфекции, в связи с чем индивидуальные особенности течения УВ у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) и междисциплинарные аспекты ведения пациентов представляют большой интерес для врачей различных специальностей [1].

Сочетание ХВГС и уртикарных высыпаний известно в клинической практике [2]. По данным систематического обзора с анализом 5014 пациентов, до 5% больных с хронической спонтанной крапивницей имели ассоциацию с вирусом хронического гепатита С и до 2% ― с вирусом хронического гепатита В [3]. Результаты описанных в литературе исследований по частоте ХВГС у пациентов с уртикарными высыпаниями неоднозначны. По результатам проспективного контролируемого исследования B.J. Cribier и соавт. [4], частота ХВГС у пациентов с хронической спонтанной крапивницей совпадала с показателями контрольной группы пациентов, не имеющих в анамнезе уртикарных высыпаний. Напротив, в исследовании K. Kanazawa и соавт. [5] вирус гепатита С (ВГС) обнаружен у 24% пациентов с уртикарными высыпаниями, вместе с тем при ассоциации с ХВГС уртикарии обладали атипичными характеристиками. Однако гистологического исследования для дифференциальной диагностики крапивницы и УВ в ассоциации с ХВГС не проводилось. Известно, что при исследовании 35 гистологических образцов поражённой кожи пациентов с ХВГС в 6 случаях обнаружен лейкоцитокластический васкулит без описания клинических проявлений [2]. Следовательно, взаимосвязь УВ с ХВГС изучена недостаточно, что может затруднять выбор тактики ведения таких пациентов.

В данном обзоре представлен анализ опубликованных клинических, гистологических и лабораторных данных пациентов с УВ в ассоциации с ХВГС для ранней диагностики и оптимизации ведения пациентов.

В базе данных PubMed проведён поиск клинических случаев УВ за период с 1971 по 2022 г. с использованием ключевых слов «urticarial vasculitis», «hepatitis C virus infection». Критериями включения в анализ являлись клинические случаи УВ; опубликованные клинические, лабораторные и гистологические данные пациентов; ХВГС; критериями исключения ― обзоры; исследования, не включающие индивидуальные данные пациентов; уртикарный васкулит без ассоциации с ХВГС; другие формы васкулитов. По результатам поиска идентифицированы 45 статей, дополнительно идентифицированы 5 статей при анализе литературных ссылок. По критериям включения/исключения в обзор были включены и проанализированы 13 клинических случаев УВ, ассоциированного с ХВГС (рис. 1, приложение 1) [6–17]. Все клинические случаи были оценены по стандартизированным шкалам (JBI checklist) (приложение 2). Количественные данные представлены как медиана и межквартильный интервал.

Рис.1. Стратегия поиска (flowchart Prisma). ХВГС ― хронический вирусный гепатит С.

РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ УРТИКАРНОГО ВАСКУЛИТА

В литературе описаны 13 пациентов с УВ, ассоциированного с ХВГС, из них 8 женщин и 5 мужчин. Медиана возраста пациентов 52 [40; 55] года. Длительность УВ 21 мес [9; 93]. У 5 пациентов описано длительное течение УВ (7–30 лет) до диагноза ХВГС [6, 7, 11–14, 17]. У 2 пациентов дебют УВ случился за год до ХВГС [9, 16]. В 5 случаях УВ развился на фоне уже диагностированного ХВГС [8, 10, 11] (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов с диагностированным уртикарным васкулитом и хроническим вирусным гепатитом С

Table 1. Clinical and demographic findings in patients with urticarial vasculitis in the association with chronic chronic viral hepatitis C

Примечание. УВ ― уртикарный васкулит.

Note: УВ ― urticarial vasculitis.

ХВГС был диагностирован с помощью теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК ВГС (n=5) и исследования уровня антител к антигенам ВГС (n=8). Биопсию печени проводили 4 пациентам (см. табл. 1).

Клинически у всех пациентов отмечались уртикарные высыпания, из них у 11 высыпания обладали признаками, характерными для УВ: резидуальными явлениями (n=8), болезненностью и/или жжением (n=7) и длительностью высыпаний более 24 ч (n=5). У 5 из 10 пациентов отмечался зуд. У 2 пациентов отмечался только зуд, высыпания не обладали характерными симптомами для УВ. У 3 пациентов описаны ангиоотёки лица. Системные проявления в виде артралгии описаны у 3 пациентов (голеностопный сустав у 2 пациентов, пястно-запястный сустав ― у 1). У одного пациента отмечено повышение температуры до 37,3ºС. Коморбидными заболеваниями были микседема (n=1) и бронхиальная астма (n=1) (табл. 2).

Таблица 2. Клинические характеристики пациентов с диагностированными уртикарным васкулитом и хроническим вирусным гепатитом С

Table 2. Clinical characteristics in patients with urticarial vasculitis in the association with chronic chronic viral hepatitis C

В лабораторных исследованиях описано повышение аланинаминотрансферазы у 10 пациентов и повышение аспартатаминотрансферазы у 9. Положительный ревматоидный фактор отмечен в 6 случаях, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 12; 18 и 75 мм/ч ― в 3, антинуклеарные антитела и нейтрофилёз ― в 1. Гипокомплементемия обнаружена у 8 пациентов. Исследование системы комплемента показало снижение уровня С4 (n=8), С3 (n=3) и СН50 (n=3) (табл. 3).

Таблица 3. Лабораторные данные пациентов с диагностированными уртикарным васкулитом и хроническим вирусным гепатитом С

Table 3. Laboratory findings in patients with urticarial vasculitis in the association with chronic chronic viral hepatitis C

Примечание. РФ ― ревматоидный фактор; СОЭ ― скорость оседания эритроцитов; АНА ― антинуклеарные антитела; АЛТ ― аланинаминотрансфераза; АСТ ― аспартатаминотрансфераза; N ― норма; ↑ / ↓ ― повышение/понижение показателя.

Note: РФ ― rheumatoid factor; СОЭ ― erythrocyte sedimentation rate; AНA ― antinuclear antibodies; АЛТ ― alanine aminotransferase; АСТ ― aspartate aminotransferase; N ― norm; ↑ / ↓ ― increase/decrease of the indicator.

Криоглобулинемия, отмеченная в 9 случаях, сочеталась с такими клиническими признаками, как зуд (n=5), болезненность и жжение (n=5), резидуальные явления (n=5) и продолжительное существование уртикарных элементов (n=5). Характерно повышение иммуноглобулинов (Ig) класса M (n=7), G (n=5) и A (n=1) (см. табл. 3).

Гистологическое исследование биоптатов кожи для подтверждения УВ проводилось 12 пациентам (подробное описание приведено для 7 пациентов). Гистологическими критериями лейкоцитокластического васкулита были лейкоцитоклазия (n=4) и экстравазация эритроцитов (n=1). Обращает также внимание фибриноидный некроз у 2 пациентов. При гистологическом исследовании наблюдались отёк сосудов и дермы (n=3); периваскулярный инфильтрат, состоящий преимущественно из нейтрофилов (n=5), эозинофилов (n=4), лимфоцитов (n=3) и гистиоцитов (n=2). В 4 случаях гистологические критерии УВ были парциальными. При иммуногистохимическом окрашивании обнаружены C3 в 3 случаях, IgM ― в 2, IgG и C1q ― в 1 (табл. 4).

Таблица 4. Гистологические показатели пациентов с диагностированными уртикарным васкулитом и хроническим вирусным гепатитом С

Table 4. Histological findings in patients with urticarial vasculitis in the association with chronic chronic viral hepatitis C

У 6 пациентов в качестве первой линии терапии УВ использован преднизолон в дозе 15–20 мг без выраженного положительного эффекта [6–11], в связи с чем у 5 пациентов было принято решение об отмене препарата, однако у 2 пациентов терапия системными глюкокортикостероидами привела к стойкой ремиссии [13, 17]. Терапию азатиоприном в дозе 100–200 мг/сут проводили 3 пациентам: 2 лечение назначалось до обнаружения ХВГС и не обладало выраженной эффективностью [9, 11], у 3-го пациента описано полное купирование симптомов и отсутствие рецидивов в течение 5 лет при назначении азатиоприна в дозе 100 мг на фоне постоянной противовирусной терапии L-цистеином и глутатионом [10] (табл. 5).

Таблица 5. Лечение пациентов с диагностированным уртикарным васкулитом и хроническим вирусным гепатитом С

Table 5. Treatment of patients with urticarial vasculitis in the association with chronic chronic viral hepatitis C

Примечание. ГКС ― глюкокортикостероид; ВГС ― вирусный гепатит С; АЛТ ― аланинаминотрансфераза; АСТ ― аспартатаминотрансфераза.

Note: ГКС ― glucocorticosteroid; ВГС ― viral hepatitis C; АЛТ ― alanine aminotransferase; АСТ ― aspartate aminotransferase.

Антигистаминные препараты и гидроксизин использовались в 2 случаях с частичным положительным эффектом [10, 12]. Терапия дапсоном и колхицином противопоказана при тяжёлых заболеваниях печени в связи с возможной гепатотоксичностью, однако проводилась 2 пациентам, включённым в анализ, и без дополнения противовирусной терапии также не обладала выраженной эффективностью [9–11]. Применение преднизолона, азатиоприна, гидроксихлорохина, колхицина, напроксена и дапсона у одного из пациентов, описанного S. Hamid и соавт. [11], было малоэффективно до проведения противовирусной терапии (интерферон-α 3 млн ЕД 3 раза/нед подкожно в течение 6 мес), после которой частота рецидивов УВ значительно снизилась. В другом описанном случае на фоне терапии интерфероном-α кожные поражения регрессировали, однако дважды возобновлялись при снижении дозы препарата. При добавлении гидроксихлорохина была достигнута полная ремиссия УВ и элиминация ВГС. В клиническом случае, описанном P.S. Kelkar и соавт. [12], противовирусная терапия интерфероном-α в сочетании с рибавирином позволила полностью купировать УВ. С другой стороны, в ходе противовирусной терапии отмечены случаи обострения УВ. Так, T.C. Rego с соавт. [15] отмечают резкое ухудшение кожного процесса у больного после завершения терапии интерфероном и рибавирином и ремиссию на протяжении 4 мес после проведения биологической терапии ритуксимабом и курса лечебного плазмафереза.

Обращает на себя внимание летальный случай, описанный R.J. Johnson и соавт. [7]: 53-летняя пациентка с синдромом гипокомплементемического УВ поступила в стационар с генерализованными уртикарными высыпаниями и абдоминальными болями. При обследовании были диагностированы УВ, хронический гепатит С и терминальная стадия почечной недостаточности. У пациентки выявлены протеинурия и гематурия, а также гипокомплементемия (С3 67,48 мг/дл при норме 90–180; С4 2,10 мг/дл при норме 10–40; антитела к C1q 0,52 г/л при норме 0,15–0,35). Криоглобулинемия отсутствовала. С-реактивный белок (80,2 мг/дл при норме 0–8) и ревматоидный фактор (390 МЕ/мл при норме 0–20) значительно повышены. Антинейтрофильные антитела, антитела к двухцепочечной ДНК, р-антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), c-ANCA и аутоиммунные печёночные тесты были отрицательными. Антитела к ВГС положительны; РНК (hepatitis C virus, HCV) был положительным по данным ПЦР (2,0×10⁵/мл). На пятые сутки у пациентки развилась анурия. Проведён гемодиализ с назначением 0,8 мг/кг преднизолона, однако из-за повышения уровня трансаминаз и развития кандидоза пищевода терапия системными глюкокортикостероидными препаратами отменена. Вследствие нарастания почечной недостаточности (3 г белка в суточной моче и клиренс креатинина 22,1 мл/мин) при снижении трансаминаз до нормальных значений на фоне подкожного введения интерферона-альфа (3×10⁶ ЕД 3 раза/день) добавлена терапия метилпреднизолоном (10 мг/сут), на 14-й день введения интерферона ― пульс-терапия метилпреднизолоном (500 мг/день) в сочетании с пероральным приёмом метилпреднизолона (1 мг/кг в день). На 4-й день пульс-терапии пациентка скончался от фибрилляции желудочков [7].

ОБСУЖДЕНИЕ

Патогенетические связи УВ и ХВГС недостаточно изучены и представляют интерес. Как известно, ХВГС способствует развитию смешанной криоглобулинемии (состояние, при котором в сыворотке крови обнаруживаются IgM, IgG и IgA) в 80–90% случаев [18–21]. I. Castillo с соавт. [22] полагают, что ВГС наряду с гепатоцитами способен инфицировать В-лимфоциты и приводить к В-клеточной лимфопролиферации, что в свою очередь ведёт к повышенной продукции моноклонального IgM. Предполагается также непрямая хроническая стимуляция иммунной системы протеинами ВГС с последующей экспансией В-лимфоцитов и продукцией ими аутоантител, включая криоглобулины. Кроме того, ассоциация ВГС и липопротеинов очень низкой плотности может способствовать Т-независимой активации популяции В-лимфоцитов с последующей продукцией моноклональных иммуноглобулинов со свойствами ревматоидного фактора [23]. Эти механизмы могут обусловливать образование свободно циркулирующих иммунных комплексов, что приводит к различным аутоиммунным поражениям, включая криоглобулинемический васкулит [18, 19, 22–24].

ХВГС также может способствовать хроническому поражению кожи вследствие длительного персистирования циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови больных из-за резистентности ВГС к лизосомальным ферментам фагоцитов [24]. У пациентов с УВ и ХВГС в периферической крови и коже (в зоне эпидермально-дермального соединения и кровеносных сосудах) обнаруживают иммунокомплексы IgM, IgG, IgA, активирующие систему комплемента по классическому пути. Образованные компоненты системы комплемента С3а и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток. Кроме того, в активации тучных клеток показана роль белка Fv. Белок Fv, эндогенный суперантиген, связывается с высокой аффинностью с вариабельными доменами тяжёлых цепей всех иммуноглобулинов человека [25]. Данный белок продуцируется в печени человека и высвобождается в биологические жидкости при вирусном гепатите. Известно, что продукция белка Fv повышается у 43% пациентов с ВГС. Считается, что, связываясь с IgE на рецепторах FcεRI, расположенных на поверхности мембраны тучной клетки, белок Fv индуцирует активацию тучной клетки [26, 27]. Высвобождение медиаторов, хемокинов и цитокинов при активации тучных клеток, а также высвобождение протеолитических ферментов из нейтрофилов приводят к характерной клинической и гистологической картине УВ [1, 28].

Клиническими особенностями УВ у пациентов с ХВГС являются возрастная группа (старше 40 лет), длительность заболевания (>1 года), частая гипокомплементемия и сочетание с криоглобулинемией. Как известно, при УВ уртикарные высыпания существуют более 24 ч, сопровождаются субъективными ощущениями жжения и боли, иногда зуда, после разрешения оставляют резидуальные явления в виде гемосидеринового окрашивания и/или гиперпигментации (рис. 2) [1, 28, 29]. По результатам исследования K. Kanazawa и соавт. [5], у пациентов с крапивницей и ХВГС (при наличии РНК ВГС в сыворотке крови, повышенного уровня аминотрансфераз и IgG) уртикарные элементы персистируют более 24 ч в 33% случаев и оставляют очаги гиперпигментации в 53%, что характерно для клинической картины УВ.

Рис. 2. Принципы диагностики уртикарного васкулита (обязательными критериями для установления диагноза уртикарного васкулита являются наличие уртикарных высыпаний и признаки лейкоцитокластического васкулита при гистологическом исследовании; возможны также внекожные проявления и изменение лабораторных показателей). СОЭ ― скорость оседания эритроцитов.

Обращает внимание наличие только парциальных критериев лейкокластического васкулита при гистологическом исследовании биоптатов кожи у 1/3 пациентов, включённых в данный анализ, что указывает на трудности ранней диагностики УВ и подчёркивает необходимость проведения тщательного гистологического анализа. В перспективе может быть полезным применение стандартизированной шкалы для гистологической оценки и ранней диагностики УВ, разработанной исследователями Университета Шарите (Германия) [30]. Отечественными учёными для усовершенствования дифференциальной диагностики предложено использование методов гиперспектральной съёмки гистологических образцов и последующего компьютерного анализа [31].

Лабораторные особенности при УВ, ассоциированном с ХВГС, включают повышенные титры IgG, IgM и IgA, а также положительный ревматоидный фактор [18, 23, 32]. В нашем анализе криоглобулинемия описана у 8 из 11 пациентов, преимущественно за счёт IgM, реже ― IgG и IgA. Среди описанных пациентов положительный ревматоидный фактор обнаружен в 6 случаях, что, по-видимому, обусловлено моноклональным компонентом криоглобулинемии [23]. Для исключения системных проявлений УВ рекомендованы исследование мочи для исключения протеинурии и гематурии, тесты на антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, исследования СОЭ и уровней компонентов системы комплемента С3, С4, СН50. С помощью инструментальных методов исключают патологию опорно-двигательного аппарата, поражение лёгких и глаз [33].

Ранее терапия ХВГС включала схемы, основанные на применении рекомбинантного интерферона-α. Решение о проведении терапии принималось индивидуально с учётом уровней аминотрансфераз, наличия РНК ВГС, а также результатов гистологического исследования печени. Лечение рекомендовалось пациентам, подверженным риску трансформации ХВГС в цирроз печени, и характеризовалось недостаточной клинической эффективностью, длительностью и риском побочных эффектов [34, 35]. В клинических рекомендациях Минздрава России, обновлённых в 2021 г., проведение противовирусной терапии рекомендовано всем больным ХВГС, независимо от наличия цирроза печени [36]. В зависимости от генотипа вируса выбирают безопасные противовирусные препараты прямого действия с компонентами, ингибирующими NS3/4A (глекапревир, гразопревир, нарлапревир, паритапревир), NS5A (велпатасвир, даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, пибрентасвир, элбасвир) или NS5B (дасабувир, софосбувир), или используют пангенотипные препараты, эффективные при всех генотипах вируса [36]. Клинические случаи, в которых указана терапия ХВГС, описаны в период с 1993 по 2013 г., в связи с чем большинству пациентов терапия ХВГС проводилась интерфероном-α [7, 11, 12, 15] и интерфероном-β [14]. У 1 пациента при терапии интерфероном-α описан побочный эффект в виде прогрессирующей тромбоцитопении [6]. В данной серии клинических случаев не указано время регресса высыпаний после начала противовирусной терапии, однако из литературы известно, что ранний вирусологический ответ на противовирусную терапию коррелирует с быстрым клиническим регрессом высыпаний при лёгком течении васкулита, а пациентам с более тяжёлым течением васкулита требуется дополнительная иммуносупрессивная, предпочтительно биологическая, терапия [37].

Единый протокол ведения пациентов с УВ отсутствует. В клинической практике аллергологи-иммунологи, дерматологи, педиатры, ревматологи и врачи общей практики используют антигистаминные препараты, системные глюкокортикостероиды, циклоспорин, микофенолата мофетил, дапсон, гидроксихлорохин, колхицин, азатиоприн и метотрексат [38]. В настоящее время биологическая терапия представляется перспективным методом лечения УВ. В литературе сообщается об успешном применении моноклональных антител, ингибирующих связывание циркулирующих IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на поверхности тучных клеток и базофилов (омализумаб), и блокаторов интерлейкина-1 (анакинра, канакинумаб) [39–42].

Ведение пациентов с УВ в ассоциации с ХВГС должно осуществляться в междисциплинарном сотрудничестве врачей-инфекционистов с аллергологами и дерматологами. Для достижения контроля над симптомами УВ важны своевременная диагностика ХВГС и проведение противовирусной терапии [11, 12]. Необходимо также учитывать клиническую эффективность и гепатотоксичность препаратов, используемых при лечении УВ. При назначении антигистаминной терапии следует отдавать предпочтение антигистаминным препаратам, не имеющим метаболизм в печени (например, биластин). Терапия системными глюкокортикостероидами и иммуносупрессивная терапия при показаниях должны проводиться низкими дозами с высокой осторожностью в сотрудничестве с врачами вирусологами или инфекционистами. Перспективным методом лечения УВ является биологическая терапия, избирательно действующая на отдельные звенья патогенеза УВ, что требует накопления клинического опыта и дальнейшего изучения. В литературе описано эффективное применение ритуксимаба у пациента с УВ в сочетании с ХВГС [15]. Имеется опыт эффективной терапии омализумабом при сочетании хронической спонтанной крапивницы и ХВГС, однако применение омализумаба при сочетании УВ и ХВГС требует изучения [43].

Таким образом, сочетание ХВГС и УВ является важной междисциплинарной проблемой в клинической практике дерматологов, аллергологов, гепатологов, ревматологов и врачей-инфекционистов. При наличии у пациентов с диагностированным ХВГС нетипичных уртикарных высыпаний необходимо проведение гистологического исследования для дифференциальной диагностики крапивницы и УВ, исключения системности процесса и определения тактики ведения больного. Важность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что УВ, особенно в сочетании с гипокомплементемией, может сопровождаться системным поражением, в частности поражением опорно-двигательного аппарата, поражением лёгких, глаз и почек [33, 44–46].

Пациентам с диагностированным УВ может быть рекомендовано определение уровней IgM, IgG, IgA, ревматоидного фактора, печёночных аминотрансфераз, антител к ВГС, ПЦР на ВГС. Для исключения системности процесса возможны дополнительное назначение общего анализа мочи с определением протеинурии и гематурии, анализа на антинуклеарные антитела, а также рекомендация инструментальных исследований, включая рентгенограмму органов грудной клетки, консультацию офтальмолога и проведение оптической когерентной томографии [47].

Ограничения исследования

Ограничения анализа определялись ретроспективным характером опубликованных клинических случаев, которые характеризуются клинической гетерогенностью и неполными данными. Для изучения индивидуальных особенностей пациентов с УВ и ХВГС в анализ включены только клинические случаи, тогда как серии пациентов и исследования без индивидуальных данных были исключены. В связи с клинической гетерогенностью и небольшой выборкой анализ имеет описательный характер. Вместе с тем, несмотря на данные ограничения, проведённый анализ клинических случаев позволяет выявить важные особенности и междисциплинарные аспекты ведения пациентов с УВ и ХВГС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Терапия пациентов с данной сочетанной патологией требует междисциплинарного взаимодействия специалистов. Для лечения ХГВС в настоящее время используют пангенотипные противовирусные препараты прямого действия. Терапию УВ проводят антигистаминными препаратами, системными глюкокортикостероидами, циклоспорином, микофенолата мофетилом, дапсоном, гидроксихлорохином, колхицином, азатиоприном и метотрексатом. Междисциплинарные аспекты ведения пациентов с УВ и ХВГС связаны с выбором препаратов с учётом их метаболизма в печени и риском гепатотоксичности, лечением УВ при проведении противовирусной терапии, мониторингом системных поражений при УВ, своевременным купированием обострений ХВГС и УВ во время проведения иммуносупрессивной и противовирусной терапии. Перспективы ведения пациентов с данной сочетанной патологией связаны с изучением биомаркеров локального и системного воспаления при УВ и разработкой безопасных схем генно-инженерной биологической терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе автора без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Автор подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции; проведение исследования; получение, анализ и интерпретация результатов; подготовка и написание рукописи; одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The work was carried out on the initiative of the author without attracting funding.

Competing interests. The author’s declare that they have no competing interests.

Authors contribution. The author’s made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Чек-лист Prisma

Appendix 1. Prisma checklist

Приложение 2. Оценка качества клинических случаев по стандартизированным шкалам (JBI checklist)

Appendix 2. Assessment of the quality of clinical cases on standardized scales (JBI checklist)

Об авторах

Ксения Сергеевна Теплякова

Автор, ответственный за переписку.
Email: hvpvea@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0428-5627
SPIN-код: 5983-9344

аспирант

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис.1. Стратегия поиска (flowchart Prisma). ХВГС ― хронический вирусный гепатит С.

Скачать (293KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Принципы диагностики уртикарного васкулита (обязательными критериями для установления диагноза уртикарного васкулита являются наличие уртикарных высыпаний и признаки лейкоцитокластического васкулита при гистологическом исследовании; возможны также внекожные проявления и изменение лабораторных показателей). СОЭ ― скорость оседания эритроцитов.

Скачать (329KB)

Метаданные