Эффективность комбинации УФБ-311 нм и азатиоприна в терапии несегментарного витилиго

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Витилиго ― мультифакториальное приобретённое заболевание, характеризующееся появлением депигментированных, чётко отграниченных пятен на различных участках кожного покрова. Распространённость данного заболевания вне зависимости от пола и возраста составляет примерно 0,5–1% во всём мире [1]. Патогенез витилиго до настоящего времени изучен недостаточно. Существует множество теорий развития данного заболевания, среди которых лидируют генетическая, аутоиммунная и оксидантного стресса. Ни одна из предложенных теорий не является достаточной и единственно верной для объяснения развития витилиго. В разрушении меланоцитов или нарушении их функции могут совместно работать несколько механизмов, что в конечном итоге приводит к одному и тому же клиническому результату (теория конвергенции, или интегрированная теория). Однако ведущую позицию в настоящий момент, по мнению большинства авторов, занимает аутоиммунная теория.

Витилиго не следует сбрасывать со счетов как косметическое или незначительное заболевание, поскольку его последствия могут быть психологически разрушительными, часто со значительным бременем в повседневной жизни [2]. Известно, что примерно 75% пациентов с витилиго имеют различные психологические расстройства, среди которых наиболее распространены тревожное расстройство, депрессия, снижение самооценки [3, 4]. Более того, отмечено, что около 8% больных имеют суицидальные мысли [5].

Лечение витилиго представляет большие сложности. УФБ-311 нм (ультрафиолет спектра B и длины волны 311 нм) используется в терапии витилиго с 1997 г. и является первой линией терапии несегментарного витилиго [6]. В большинстве случаев для достижения оптимального результата в виде прекращения прогрессирования, стабилизации процесса и стимуляции репигментации требуется как минимум 6 мес фототерапии (зачастую до 200 процедур за весь период терапии), что не всегда удобно для пациентов, несёт финансовые затраты на лечение, вследствие чего снижается приверженность к терапии. В большинстве таких случаев, чтобы сократить количество сеансов фототерапии, требуется подключение дополнительных препаратов.

Имеются работы об успешном опыте применения при различных дерматозах азатиоприна ― иммуносупрессивного препарата, который является производным 6-меркаптопурина и относится к группе антиметаболитов. Азатиоприн в низких и умеренных дозах с хорошей эффективностью, безопасностью и переносимостью на долгосрочной основе широко используется в лечении пузырчатки, буллёзного пемфигоида, псориаза, атопического дерматита, васкулитов, торпидного к терапии кожного зуда, красной волчанки, дерматомиозита и др. [7]. Препарат подавляет синтез ДНК, РНК в лимфоцитах, снижает скорость образования IgG и IgM, приводя к падению общего уровня иммуноглобулинов, способен угнетать функцию как Т-, так и В-лимфоцитов, а также их бласттрансформацию. Азатиоприн оказывает влияние преимущественно на Т-клеточноопосредованные реакции: снижается активность CD8+ лимфоцитов, так как они более чувствительны к действию препарата, чем CD4+ лимфоциты. Отмечено также опосредованное действие азатиоприна на гуморальный иммунитет через снижение выработки цитокинов CD4+ лимфоцитами. Кроме того, нарушаются процессы распознавания антигена за счёт торможения экспрессии клеточных рецепторов на лимфоидных клетках [8].

В настоящее время имеются работы о назначении при витилиго таких иммуносупрессивных препаратов, как метотрексат, циклоспорин, микофенолата мофетил, однако сообщения о применении азатиоприна при витилиго ограничены [9]. Мы решили сравнить эффективность комбинации азатиоприна с УФБ-311 нм и монотерапию УФБ-311 нм у пациентов с нестабильным витилиго.

Цель исследования ― сравнение эффективности азатиоприна в сочетании с УФБ-311 нм и монотерапии УФБ-311 нм при прогрессирующем несегментарном витилиго.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Рандомизированное проспективное.

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты с нестабильным витилиго с различной давностью процесса, у которых отмечено появление новых очагов или увеличение в размерах старых за последние 6 мес, обоих полов, возрастом 18–70 лет.

Критерии невключения: стабильное течение кожного процесса; сегментарное витилиго; возраст менее 18 и старше 70 лет; беременность/лактация; сопутствующие заболевания: гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, печёночная недостаточность, синдром Леша–Нихена (дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), иммуносупрессия, глаукома или катаракта, гипертоническая болезнь II, III cтепени, эндокринопатии, наличие доброкачественных и злокачественных опухолей; гиперчувствительность к азатиоприну или другим компонентам препарата; одновременное применение с варфарином, аллопуринолом, фуросемидом, ко-тримоксазолом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-CD3-антитела), аминосалицилатами (олсалазин, сульфасалазин, месалазин), нейромышечными блокаторами (сукцинилхолин, тубокурарин); необходимость вакцинации в период терапии азатиоприном.

Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; беременность; несоблюдение пациентом режима, назначенной схемы обследования и лечения; заключение врача-исследователя о том, что дальнейшее участие пациента в исследовании наносит вред его здоровью.

Условия проведения

Исследование проведено на базе кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва).

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с декабря 2020 г. по август 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Схема терапии. В группе А был использован следующий протокол комбинированной терапии: азатиоприн в дозе 50 мг/сут и УФБ-311 нм 3 раза/нед, курсом из 20 процедур, всего 2 курса с интервалом 30 дней, с начальной дозы УФБ-лучей 0,1 Дж/см² с постепенным наращиванием дозы УФБ на 0,1 Дж/см² каждую последующую процедуру. Группа B получала монотерапию УФБ-311 нм по аналогичной схеме. Фототерапия УФБ-311 нм проводится в ультрафиолетовой кабине Herbert Waldmann UV 7002 K (Германия).

Оценка динамики исследуемых показателей. Клиническую эффективность терапии оценивали каждые 4 нед исследования. На фоне проводимой терапии состояние периферической крови контролировали на первом месяце 1 раз в 2 нед, далее 1 раз в 1 мес. В биохимическом анализе крови определяли концентрацию общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, креатинина, в клиническом ― концентрацию лейкоцитов и тромбоцитов.

Процент поражения кожи и степень пигментации в каждой топографической области были оценены с помощью индекса тяжести и распространённости витилиго VASI (Vitiligo Area Scoring Index).

Распространённость витилиго оценивается по «правилу руки», когда площадь кисти (ладонь и пальцы) эквивалентна 1% общей площади поверхности тела. Степень (%) пигментации подсчитывалась следующим образом: полная депигментация, пигмент отсутствует полностью (100%); имеются частичные (крапчатые, единичные) участки пигмента (90%); площадь депигментации превышает площадь пигментации (75%); пигментированные и депигментированные области равны (50%); площадь пигментации превышает площадь депигментации (25%); имеются только единичные участки депигментации (10%).

Далее определялся VASI для каждой поражённой области путём произведения площади витилиго по правилу «одной ладони» и степени депигментации в каждом очаге:

Общий индекс VASI = ∑ всех поражённых участков тела (единица измерения ― ладонь) × % остаточной депигментации.

Для оценки влияния заболевания на психосоциальную составляющую был использован также дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ; Dermatology Life Quality Index, DLQI), который включает в себя 10 вопросов, касающихся субъективного восприятия пациентом последствий заболевания для повседневной жизни. Возможное максимальное количество баллов ― 30. Каждый вопрос оценивался по 4-балльной шкале, где 0 ― отсутствие эффекта; 1 ― слабый эффект; 2 ― значительный эффект и 3 ― очень выраженный эффект. Отсутствие ответа было оценено 0 баллов. Всем пациентам было предложено заполнить DLQI в два момента времени: до и после прекращения терапии.

Методы регистрации исходов

Регистрацию результатов исследования проводили до и после проведённого курса лечения с помощью фотофиксации при естественном и искусственном освещении.

Этическая экспертиза

Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (Протокол № 34-20 от 09.12.2020). От всех пациентов, включённых в исследование, было получено подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Пациенты были полностью осведомлены об исследовании, курсах терапии, возможных исходах и побочных явлениях от проводимой терапии.

Статистический анализ

Для статистического описания количественных показателей рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, медиану, 95% доверительный интервал (95% ДИ). Проверку на нормальность распределения значений индексов осуществляли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса.

Достоверность различий средних арифметических величин в двух группах лечения устанавливали с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни для непрерывных переменных. Внутригрупповое сравнение значений дерматологических индексов внутри каждой группы лечения проводили с использованием критерия знаковых рангов Вилкоксона. Теснота связей между индексами VASI и DLQI оценивалась с помощью расчёта непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Статистическую обработку материала осуществляли в пакете программ Statistica 10.0 и программе Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Всего в исследование включено 60 пациентов с клиническим диагнозом прогрессирующего несегментарного витилиго. Прогрессия кожного процесса отмечалась в виде появления свежих очагов депигментации или увеличения старых в размерах.

С помощью методики случайных чисел все участники были разделены на 2 группы, по 30 человек в каждой, при этом не было выявлено статистически значимой разницы по таким критериям, как пол, возраст, продолжительность заболевания и степень распространённости кожного процесса.

Прогрессирование витилиго в течение 6 нед или менее отмечали 11 человек, от 6 нед до 3 мес ― 32, от 3 до 6 мес ― 17. Средняя длительность заболевания от момента дебюта заболевания составила 12,9 года.

Семейный анамнез витилиго у ближайших родственников определили 17 из 60 участников. Были зафиксированы такие провоцирующие факторы, как стресс (у 15 пациентов: 7 в 1-й группе и 8 во 2-й), инсоляция (у 10 пациентов: 6 в 1-й группе и 4 во 2-й), травматизация кожи (3 пациента: 2 в 1-й группе и 1 во 2-й), острые респираторные вирусные инфекции (2 пациента во 2-й группе); 30 человек не смогли связать начало витилиго с каким-либо провоцирующим фактором. Различные сопутствующие заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, сахарный диабет 2-го типа, хронический гастрит, хронический ринит и риносинусит, хронический тонзиллит, хронический холецистит, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит, мочекаменная болезнь, хронический простатит, хронический пиелонефрит, имели 33 участника исследования (табл. 1).

 

Таблица 1. Сводные характеристики пациентов до начала терапии

Table 1. Summary characteristics of patients before the start of therapy

Показатель	Группа А	Группа В
Пациенты (n=60)	30	30
Мужчины, n (%)	14 (46,67)	11 (36,67)
Женщины, n (%)	16 (53,33)	19 (63,33)
Возраст, лет	35,97±8,11	36,20±9,90
Продолжительность заболевания, лет	12,8	13
Семейная история витилиго, n	9	8
Наличие аутоиммунных заболеваний или заболеваний щитовидной железы, n	6	5
Провоцирующие факторы:
·                 стресс, n	7	8
·                 инсоляция, n	6	4
·                 травматизация кожи, n	2	1
·                 острые респираторные вирусные инфекции, n	0	2

 

Из анамнеза заболевания участников исследования известно, что практически все пациенты получали стандартную терапию витилиго, в том числе топические глюкокортикоиды и топические ингибиторы кальциневрина. Системные глюкокортикоидные препараты за весь период заболевания в виде мини-пульс-терапии получали 10 пациентов, однако они отмечали слабоположительный и непродолжительный эффект от данной терапии, кожный процесс продолжал прогрессировать. Помимо этого, пациенты отмечали такие побочные эффекты, как увеличение артериального давления, повышение уровня глюкозы крови и массы тела. Различные методы фототерапии, включая общую ПУВА-терапию, ультрафиолетовое облучение, УФБ-311 нм, за весь период существования болезни получали 29 пациентов из 60, при этом только 20 из них отметили умеренный положительный эффект в виде частичной репигментации. За последние 6 мес до начала настоящего исследования пациенты не получали какого-либо метода терапии. После включения в исследование участники получали лишь те методы терапии, которые были предложены нами.

Основные результаты исследования

В результате исследования прекращение прогрессирования витилиго (отсутствие появления новых очагов и увеличения старых в размерах) отметили 45 участников исследования из 60: 26 из 30 пациентов группы А и 19 из 30 группы В, т.е. комбинированная терапия оказалась более эффективной в плане прекращения прогрессирования процесса, чем монотерапия УФБ-311 нм.

Изменение среднего показателя VASI от начала исследования до 24 нед составило -2,65 (95% ДИ -4,91…-0,28; p <0,001) в экспериментальной группе и -0,71 (95% ДИ -1,08…-0,33; p <0,001) в контрольной.

Среднее изменение DLQI равнялось -7,83 (95% ДИ -9,29…-6,38; p <0,001) в экспериментальной группе и -3,33 (95% ДИ -4,48…-2,18; p <0,001) в контрольной. При этом статистически значимая разница в изменении индекса VASI наступала с 16-й нед (-2,51; p=0,01), а индекса DLQI ― c 8-й нед (-2,76; p=0,005); рис. 1.

 

Рис. 1. Эволюция индекса распространённости и тяжести витилиго (VASI; a) и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ; b) в течение всего периода исследования (24 нед).

Fig. 1. The evolution of the vitiligo area scoring index (VASI; a) and the Dermatology Life Quality Index (ДИКЖ; b) during the entire study period (24 weeks).

 

До и после лечения между VASI и DLQI наблюдалась тесная прямая корреляционная взаимосвязь (табл. 2).

 

Таблица 2. Коэффициент корреляции Спирмена между группами исследуемых пациентов

Table 2. Spearman correlation coefficient between groups of studied patients

Группы		Индексы	Коэффициент корреляции Спирмена	p	Связь
Группа 1	до лечения	VASI DLQI	0,890964	0,000000	Прямая тесная положительная
	после лечения	VASI DLQI	0,601322	0,000000	Прямая тесная положительная
Группа 2	до лечения	VASI DLQI	0,942803	0,000000	Прямая тесная положительная
	после лечения	VASI DLQI	0,657035	0,000080	Прямая тесная положительная
Объединённая выборка	до лечения	VASI DLQI	0,920017	0,000000	Прямая тесная положительная
	после лечения	VASI DLQI	0,613917	0,000000	Прямая тесная положительная

 

Побочные эффекты

У 4 пациентов группы 1 отмечалась умеренная тошнота, которая не потребовала отмены препарата.

Результаты клинической оценки эффективности азатиоприна в терапии витилиго

На рис. 2 продемонстрированы результаты комбинированной терапии азатиоприном и УФБ-311 нм.

 

Рис. 2. Фотографии пациентов до и после комбинированного лечения азатиоприном и УФБ-311 м.

Fig. 2. Photos of patients before and after treatment with a combination of azathioprine and UVB-311 m.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Витилиго является хроническим приобретённым заболеванием, терапия которого до сих пор составляет определённые трудности для дерматологов. При этом отмечается значительный рост интереса к лечению данной патологии в последние годы. Течение заболевания по большей части непредсказуемо, отсутствие единых схем лечения приводит к резкому снижению качества жизни пациентов с витилиго и снижает их комплаентность. Ответ на терапию может зависеть от множества факторов, среди которых наиболее значимыми являются возраст начала заболевания, фототип, расположение очагов на коже конечностей (хуже поддаются терапии). Учитывая то, что большинство пациентов обращаются к врачу во время активной стадии заболевания, прекращение прогрессирования также важно, как и стимуляции репигментации.

Несмотря на то, что этиология витилиго недостаточно ясна, множество исследований поддерживают аутоиммунную теорию развития заболевания. В пользу данной теории свидетельствуют обнаруженные антимеланоцитарные антитела в сыворотке крови больных витилиго, высокие уровни CD8+ Т-клеток в сыворотке крови больных (что коррелирует с активностью процесса) и воспалительном инфильтрате, увеличенная концентрация некоторых провоспалительных цитокинов (гамма-интерферон, фактор некроза опухоли альфа) и хемокинов (CXCL9, CXCL10, CXCL11). Отмечена также частая ассоциация витилиго с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунные заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет, пернициозная анемия, системная красная волчанка, болезнь Аддисона, очаговая алопеция [10–12].

Лечение витилиго преследует две основные цели ― прекращение прогрессирования заболевания и индукцию репигментации [13]. В целом множество испытаний продемонстрировали, что комбинированная терапия имеет бóльшую эффективность и укорачивает время достижения репигментации. Такая тактика рекомендуется для пациентов с распространёнными формами и рефрактерным к монотерапии поражением кожи [14]. Подбор эффективной комбинации препаратов и фототерапии является важным этапом для осуществления качественного и быстрого лечения. Фотохимиотерапия с псораленом + длинноволновое (320–340) УФА-излучение (ПУВА), являясь востребованным методом терапии витилиго на протяжении десятилетий, имеет ряд недостатков: в частности, репигментация достигается с помощью наружного или перорального применения псораленов, которые вступают в фотоконъюгацию с ДНК под действием УФА, благодаря чему запускается механизм усиленного переноса меланосом в кератиноциты через пролиферацию меланоцитов, увеличение синтеза тирозиназы, образование и меланизацию меланосом [6, 15]. Системное применение псораленов токсично для печени и может вызвать тошноту. ПУВА-терапия может вызывать фототоксические эффекты и повышать потенциальный риск рака кожи, поэтому её применение ограничено у некоторых групп лиц: детей, беременных, пациентов с высоким риском рака кожи. В 1997 г. было впервые сообщено об эффективности УФБ-311 нм в терапии витилиго, а к 2017 г. уже отмечено множество преимуществ УФБ перед ПУВА-терапией, таких как отсутствие фотосенсибилизатора, меньшее количество побочных эффектов, более низкая кумулятивная доза. Более того, при применении УФБ-311 нм был достигнут умеренный ответ на терапию у 81,7–82%, а при использовании ПУВА-терапии ― у 51,4% пациентов [16].

Поиск альтернативных и доступных методов лечения прогрессирующего витилиго ведётся до сих пор. Так, при быстропрогрессирующем витилиго принято назначать системные глюкокортикоидные препараты per os [6]. Эффективной схемой лечения при активно прогрессирующем, нестабильном витилиго, согласно клиническим рекомендациям по лечению витилиго, является мини-пульс-терапия дексаметазоном по 2,5–10 мг/сут перорально два последовательных дня в неделю. Однако такие побочные эффекты, как увеличение веса, преходящая слабость, усталость, бессонница, акне, тревога, менструальная дисфункция, гипертензия, металлический привкус, гипертрихоз, невозможность их назначения при некоторых заболеваниях внутренних органов, ограничивают применение системных глюкокортикоидов в широкой клинической практике.

Иммунодепрессантный препарат азатиоприн используется в дерматологии для лечения буллёзных дерматозов, тяжёлого атопического дерматита, гангренозной пиодермии, васкулитов и многих других кожных заболеваний. Первыми попытками назначения азатиоприна при витилиго, согласно данным современной литературы, является исследование M. Radmanesh и K. Saedi [17] по оценке эффективности комбинации общей ПУВА-терапии и низкодозированного азатиоприна в стимулировании ранней репигментации больных витилиго. В общей сложности 60 пациентов с витилиго были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала азатиоприн в дозе 0,60–0,75 мг/кг в сутки (максимально 50 мг) в комбинации с псораленом (метоксипсорален 0,3–0,4 мг/кг) + УФ-А дважды в неделю; 2-я группа получала только ПУВА. Общая продолжительность лечения составила 4 мес. В результате исследования в 1-й группе отмечена более ранняя репигментация ― после 5 сеансов ПУВА-терапии и усиленная репигментация в 58,4% случаев против 8 сеансов ПУВА и 24,8% случаев репигментации в группе 2 [17].

M. Madarkar и соавт. [18] провели сравнительное исследование безопасности и эффективности пероральной терапии бетаметазоном и азатиоприном при витилиго. Всего в исследование было включено 144 пациента, разделённых на 2 группы, по 72 человека в каждой. Первая группа получала бетаметазон в дозе 5 мг два последовательных дня в неделю, а вторая ― азатиоприн по 50 мг дважды в день в течение 6 мес. Значительные улучшения наблюдались в обеих группах, и авторы расценили, что обе схемы одинаково эффективны при витилиго.

Ограничения исследования

Незначительное число работ, демонстрирующих эффективность азатиоприна в лечении витилиго, требует дальнейших исследований, чтобы подтвердить наши результаты.

Период выполненного нами исследования составил 24 нед; таким образом, для дополнения результатов необходимы долгосрочные контролируемые исследования со слепой оценкой более широкой когорты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Азатиоприн является многообещающим препаратом терапии прогрессирующего витилиго. Наше исследование показывает, что комбинированная терапия азатиоприном и УФБ-311 нм наиболее эффективна в прекращении прогрессирования заболевания и индукции репигментации. Комбинированный протокол терапии повышает приверженность пациентов к лечению, значительно улучшает качество их жизни.

Азатиоприн хорошо переносится, имеет небольшой спектр побочных явлений, может быть использован в длительной перспективе у пациентов с активным витилиго, которым кортикостероиды противопоказаны (например, при сахарном диабете, гипертонии, катаракте, глаукоме и др.).

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Проведение исследования и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы). Наибольший вклад распределён следующим образом: К.А. Вовденко ― сбор, обработка материала, написание текста; А.А. Хафизова ― статистическая обработка данных; К.М. Ломоносов ― концепция исследования, редактирование.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. K.A. Vovdenko ― collecting, processing material, writing text; A.A. Khafizova ― statistical data processing; K.M. Lomonosov ― research concept, editing.

Patients permission. The patients voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in depersonalized form in the journal “Russian journal of skin and venereal diseases”.

Об авторах

Ксения Андреевна Вовденко

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: Vovdenkoksenia@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-1415-3940
SPIN-код: 8315-2175

аспирант

Россия, Москва

Айнур Асхадовна Хафизова

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: aya.khafizova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4764-6792
SPIN-код: 8282-5488

к.б.н.

Россия, Москва

Константин Михайлович Ломоносов

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: lamclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4580-6193
SPIN-код: 4784-9730

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы