Russian Journal of Skin and Venereal DiseasesRussian Journal of Skin and Venereal DiseasesРоссийский журнал кожных и венерических болезней1560-95882412-9097Eco-Vector32121910.17816/dv321219DERMATOLOGYДЕРМАТОЛОГИЯResearch ArticleClinical and pathogenetic justification of the use of azathioprine in the treatment of progressive non-segmental vitiligoКлинико-патогенетическое обоснование применения азатиоприна в терапии прогрессирующего несегментарного витилигоhttps://orcid.org/0000-0003-1415-39408315-2175VovdenkoKseniia A.ВовденкоКсения Андреевна
Russian Federation

Graduate Student

аспирант

vovdenkoksenia@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2482-17542500-7989OlisovaOlga Yu.ОлисоваОльга Юрьевна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding member of the Russian Academy of Sciences

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

olisovaolga@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7660-79582054-1086SmirnovKonstantin V.СмирновКонстантин Викторович
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук

puva3@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-4268-8824SvistunovaDaria A.СвистуноваДарья Андреевна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук

svistunova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4580-61934784-9730LomonosovKonstantin M.ЛомоносовКонстантин Михайлович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор

lamclinic@yandex.ruI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)Saratov State Medical University named after V.I. RazumovskyСаратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского15082023080920232643393501103202311042023Copyright ©; 2023, Vovdenko K.A., Olisova O.Y., Smirnov K.V., Svistunova D.A., Lomonosov K.M.Copyright ©; 2023, Вовденко К.А., Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Свистунова Д.А., Ломоносов К.М.2023Vovdenko K.A., Olisova O.Y., Smirnov K.V., Svistunova D.A., Lomonosov K.M.Вовденко К.А., Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Свистунова Д.А., Ломоносов К.М.https://eco-vector.com/for_authors.php#07https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/321219

BACKGROUND: Vitiligo refers to acquired hypomelanosis, characterized by the appearance of depigmented spots on the skin. The search for new vitiligo treatment approaches, which would simultaneously have a pathogenetic focus on the therapy of this disease and at the same time have a safe spectrum of side effects, is relevant today.

AIM: to evaluate the clinical and laboratory efficacy of azathioprine in progressive non-segmental vitiligo compared with NB-UVB monotherapy.

MATERIALS AND METHODS: 60 patients with progressive non-segmental vitiligo were divided into 2 equal groups: group 1 received azathioprine in combination with NB-UVB, group 2 received NB-UVB monotherapy. The follow-up period was 6 months. The effectiveness of therapy was evaluated based on the dynamics of the Vitiligo Area Scoring Index (VASI), dermatological quality of life index (DLQI), as well as the titers of proinflammatory cytokines IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α and S100 protein in serum blood.

RESULTS: In the azathioprine + NB-UVB group, compared with the control group, a statistically significant prevalence of VASI and DLQI indices reduction was observed. (Me -61.70%, Q1–Q3: -75.14…-47.08%, p <0.001; Me -55.83%, Q1–Q3: -67.80…-40.29%, p <0.001). The dependence of the quality of life of patients on the prevalence of the skin process was noted (p <0.001). There was a statistically significant relationship between the activity of the skin process and the S100 protein in the blood serum of patients with vitiligo. (p <0.05) In addition, the analysis of the dynamics of immunological parameters of the main group compared with the control group showed a more significant decrease in the level of cytokines, as well as S100 protein in blood serum (p <0.001).

CONCLUSION: The combination of azathioprine and NB-UVB is effective and safe, helps to stabilize the skin process and stimulate the repigmentation of foci, significantly improving the quality of life of patients, contributes to the normalization of immunological parameters, leading to an earlier stop of the progression of the skin process.

Обоснование. Витилиго ― приобретённый гипомеланоз ― характеризуется появлением на коже депигментированных пятен. Актуальным на сегодняшний день является поиск новых препаратов для лечения витилиго, которые одновременно с патогенетической направленностью обладали бы безопасным спектром побочных эффектов.

Цель исследования ― оценить клиническую и лабораторную эффективность азатиоприна в сочетании с узкополосной 311-нанометровой фототерапией (УФБ-311) при прогрессирующем несегменарном витилиго в сравнении с монотерапией УФБ-311.

Материал и методы. Участники исследования (60 пациентов с прогрессирующим несегментарным витилиго) были разделены на 2 равных группы: в 1-й группе проводилось комбинированное лечение азатиоприном в сочетании с фототерапией УФБ 311 нм, во 2-й группе ― монотерапия УФБ-311 нм. Период наблюдения составил 6 месяцев. Оценку эффективности терапии проводили на основании динамики индекса распространённости витилиго (Vitiligo Area Scoring Index, VASI), дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), а также титров провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α) и белка S100 в сыворотке крови.

Результаты. В группе комбинированного лечения (азатиоприн + УФБ-311 нм) по сравнению с контрольной наблюдалась статистически более значимая редукция индексов VASI и ДИКЖ (Me -61,70%, Q1–Q3: -75,14…-47,08%, p <0,001 и Me -55,83%, Q1–Q3: -67,80…-40,29%, p <0,001 соответственно). Отмечена зависимость качества жизни больных от распространённости кожного процесса (p <0,001). Определена статистически значимая взаимосвязь между активностью кожного процесса и белком S100 в сыворотке крови больных витилиго (p <0,05). Помимо этого, анализ динамики иммунологических показателей основной группы по сравнению с группой контроля продемонстрировал более значимое снижение уровня цитокинов, а также белка S100 в сыворотке крови (p <0,001).

Заключение. Комбинация азатиоприна и УФБ-терапии 311 нм является эффективной и безопасной; способствует стабилизации кожного процесса и стимуляции репигментации очагов, значительно улучшая при этом качество жизни больных; способствует нормализации иммунологических показателей и блокирует прогрессирование кожного процесса на ранних сроках.

vitiligophototherapyazathioprineimmunosuppressionвитилигофототерапияазатиоприниммуносупрессияBergqvist C, Ezzedine K. Vitiligo: A review. Dermatology. 2020;236(6):571–592. doi: 10.1159/000506103Bergqvist C., Ezzedine K. Vitiligo: A review // Dermatology. 2020. Vol. 236, N 6. Р. 571–592. doi: 10.1159/000506103Salzes C, Abadie S, Seneschal J, et al. The vitiligo impact patient scale (VIPs): Development and validation of a vitiligo burden assessment tool. J Invest Dermatol. 2016;136(1):52–58. doi: 10.1038/JID.2015.398Salzes C., Abadie S., Seneschal J., et al. The vitiligo impact patient scale (VIPs): Development and validation of a vitiligo burden assessment tool // J Invest Dermatol. 2016. Vol. 136, N 1. Р. 52–58. doi: 10.1038/JID.2015.398Homan MW, Spuls PI, de Korte J, et al. The burden of vitiligo: Patient characteristics associated with quality of life. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):411–420. doi: 10.1016/J.JAAD.2009.03.022Homan M.W., Spuls P.I., de Korte J., et al. The burden of vitiligo: Patient characteristics associated with quality of life // J Am Acad Dermatol. 2009. Vol. 61, N 3. Р. 411–420. doi: 10.1016/J.JAAD.2009.03.022Elbuluk N, Ezzedine K. Quality of life, burden of disease, co-morbidities, and systemic effects in vitiligo patients. Dermatol Clin. 2017;35(2):117–128. doi: 10.1016/J.DET.2016.11.002Elbuluk N., Ezzedine K. Quality of life, burden of disease, co-morbidities, and systemic effects in vitiligo patients // Dermatol Clin. 2017. Vol. 35, N 2. Р. 117–128. doi: 10.1016/J.DET.2016.11.002Badran AY, Gomaa AS, El-Mahdy RI, et al. Serum level of S100B in vitiligo patients: Is it a marker of disease activity? Australas J Dermatol. 2021;62(1):e67–e72. doi: 10.1111/ajd.13462Badran A.Y., Gomaa A.S., El-Mahdy R.I., et al. Serum level of S100B in vitiligo patients: Is it a marker of disease activity? // Australas J Dermatol. 2021. Vol. 62, N 1. Р. e67–e72. doi: 10.1111/ajd.13462Speeckaert R, Voet S, Hoste E, van Geel N. S100B is a potential disease activity marker in nonsegmental vitiligo. J Invest Dermatol. 2017;137(7):1445–1453. doi: 10.1016/j.jid.2017.01.033Speeckaert R., Voet S., Hoste E., van Geel N. S100B is a potential disease activity marker in nonsegmental vitiligo // J Invest Dermatol. 2017. Vol. 137, N 7. Р. 1445–1453. doi: 10.1016/j.jid.2017.01.033Shabaka FH, Rashed LA, Said M, Ibrahim L. Sensitivity of serum S100B protein as a disease activity marker in Egyptian patients with vitiligo (case-control study). Arch Physiol Biochem. 2022;128(4):930–937. doi: 10.1080/13813455.2020.1739717Shabaka F.H., Rashed L.A., Said M., Ibrahim L. Sensitivity of serum S100B protein as a disease activity marker in Egyptian patients with vitiligo (case-control study) // Arch Physiol Biochem. 2022. Vol. 128, N 4. Р. 930–937. doi: 10.1080/13813455.2020.1739717Rashighi M, Harris JE. Vitiligo pathogenesis and emerging treatments. Dermatol Clin. 2017;35(2):257–265. doi: 10.1016/J.DET.2016.11.014Rashighi M., Harris J.E. Vitiligo pathogenesis and emerging treatments // Dermatol Clin. 2017. Vol. 35, N 2. Р. 257–265. doi: 10.1016/J.DET.2016.11.014Katz EL, Harris JE. Translational research in vitiligo. Front Immunol. 2021;(12):624517. doi: 10.3389/FIMMU.2021.624517/BIBTEXKatz E.L., Harris J.E. Translational research in vitiligo // Front Immunol. 2021. N 12. Р. 624517. doi: 10.3389/FIMMU.2021.624517/BIBTEXMarchioro HZ, de Castro CC, Fava VM, et al. Update on the pathogenesis of vitiligo. An Bras Dermatol. 2022;97(4):478. doi: 10.1016/J.ABD.2021.09.008Marchioro H.Z., de Castro C.C., Fava V.M., et al. Update on the pathogenesis of vitiligo // An Bras Dermatol. 2022. Vol. 97, N 4. Р. 478. doi: 10.1016/J.ABD.2021.09.008Luiten RM, van Den Boorn JG, Konijnenberg D, et al. Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients. J Invest Dermatol. 2009;129(9):2220–2232. doi: 10.1038/JID.2009.32Luiten R.M., van Den Boorn J.G., Konijnenberg D., et al. Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients // J Invest Dermatol. 2009. Vol. 129, N 9. Р. 2220–2232. doi: 10.1038/JID.2009.32Custurone P, Di Bartolomeo L, Irrera N, et al. Role of cytokines in vitiligo: Pathogenesis and possible targets for old and new treatments. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11429. doi: 10.3390/IJMS222111429Custurone P., Di Bartolomeo L., Irrera N., et al. Role of cytokines in vitiligo: Pathogenesis and possible targets for old and new treatments // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, N 21. Р. 11429. doi: 10.3390/IJMS222111429Bertolotti A, Boniface K, Vergier B, et al. Type I interferon signature in the initiation of the immune response in vitiligo. Pigment Cell Melanoma Res. 2014;27(3):398–407. doi: 10.1111/PCMR.12219Bertolotti A., Boniface K., Vergier B., et al. Type I interferon signature in the initiation of the immune response in vitiligo // Pigment Cell Melanoma Res. 2014. Vol. 27, N 3. Р. 398–407. doi: 10.1111/PCMR.12219Jacquemin C, Rambert J, Guillet S, et al. Heat shock protein 70 potentiates interferon alpha production by plasmacytoid dendritic cells: Relevance for cutaneous lupus and vitiligo pathogenesis. Br J Dermatol. 2017;177(5):1367–1375. doi: 10.1111/BJD.15550Jacquemin C., Rambert J., Guillet S., et al. Heat shock protein 70 potentiates interferon alpha production by plasmacytoid dendritic cells: Relevance for cutaneous lupus and vitiligo pathogenesis // Br J Dermatol. 2017. Vol. 177, N 5. Р. 1367–1375. doi: 10.1111/BJD.15550Kasumagic-Halilovic E, Ovcina-Kurtovic N, Soskic S, et al. Serum levels of interleukin-2 and interleukin-2 soluble receptor in patients with vitiligo. Br J Med Med Res. 2016;13(10):1–7. doi: 10.9734/BJMMR/2016/23959Kasumagic-Halilovic E., Ovcina-Kurtovic N., Soskic S., et al Serum levels of interleukin-2 and interleukin-2 soluble receptor in patients with vitiligo // Br J Med Med Res. 2016. Vol. 13, N 10. Р. 1–7. doi: 10.9734/BJMMR/2016/23959Shi YL, Li K, Hamzavi I, et al. Elevated circulating soluble interleukin-2 receptor in patients with non-segmental vitiligo in North American. J Dermatol Sci. 2013;71(3):212–214. doi: 10.1016/J.JDERMSCI.2013.04.032Shi Y.L., Li K., Hamzavi I., et al. Elevated circulating soluble interleukin-2 receptor in patients with non-segmental vitiligo in North American // J Dermatol Sci. 2013. Vol. 71, N 3. Р. 212–214. doi: 10.1016/J.JDERMSCI.2013.04.032Singh S, Singh U, Pandey SS. Serum concentration of IL-6, IL-2, TNF-α, and IFNγ in Vitiligo patients. Indian J Dermatol. 2012;57(1):12–14. doi: 10.4103/0019-5154.92668Singh S., Singh U., Pandey S.S. Serum concentration of IL-6, IL-2, TNF-α, and IFN-γ in vitiligo patients // Indian J Dermatol. 2012. Vol. 57, N 1. Р. 12–14. doi: 10.4103/0019-5154.92668Miniati A, Weng Z, Zhang B, et al. Stimulated human melanocytes express and release interleukin-8, which is inhibited by luteolin: relevance to early vitiligo. Clin Exp Dermatol. 2014;39(1):54–57. doi: 10.1111/CED.12164Miniati A., Weng Z., Zhang B., et al. Stimulated human melanocytes express and release interleukin-8, which is inhibited by luteolin: Relevance to early vitiligo // Clin Exp Dermatol. 2014. Vol. 39, N 1. Р. 54–57. doi: 10.1111/CED.12164Babeshko A, Lomonosov KM, Gilyadova NI. The role of cytokines in the pathogenesis of vitiligo. Russ Skin Venereal Dis. 2012;15(3):37–41. (In Russ). doi: 10.17816/dv36685.Бабешко О.А., Ломоносов К.М., Гилядова Н.И. Роль цитокинов в патогенезе витилиго // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012. Т. 15, № 3. C. 37–41. doi: 10.17816/dv36685Schallreuter KU, Krüger C, Würfel BA, et al. From basic research to the bedside: Efficacy of topical treatment with pseudocatalase PC-KUS in 71 children with vitiligo. Int J Dermatol. 2008;47(7):743–753. doi: 10.1111/J.1365-4632.2008.03660.XSchallreuter K.U., Krüger C., Würfel B.A., et al. From basic research to the bedside: Efficacy of topical treatment with pseudocatalase PC-KUS in 71 children with vitiligo // Int J Dermatol. 2008. Vol. 47, N 7. Р. 743–753. doi: 10.1111/J.1365-4632.2008.03660.XCheong KA, Noh M, Kim CH, Lee AY. S100B as a potential biomarker for the detection of cytotoxicity of melanocytes. Exp Dermatol. 2014;23(3):165–171. doi: 10.1111/exd.12332Cheong K.A., Noh M., Kim C.H., Lee A.Y. S100B as a potential biomarker for the detection of cytotoxicity of melanocytes // Exp Dermatol. 2014. Vol. 23, N 3. Р. 165–171. doi: 10.1111/exd.12332Rothermundt M, Peters M, Prehn JH, Arolt V. S100B in brain damage and neurodegeneration. Microsc Res Tech. 2003;60(6):614–632. doi: 10.1002/jemt.10303Rothermundt M., Peters M., Prehn J.H., Arolt V. S100B in brain damage and neurodegeneration // Microsc Res Tech. 2003. Vol. 60, N 6. Р. 614–632. doi: 10.1002/jemt.10303Federal clinical guidelines for the management of patients with vitiligo. Moscow: Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists; 2020. 16 р. (In Russ).Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с витилиго. Москва: Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020. 16 с.Karagaiah P, Valle Y, Sigova J, et al. Emerging drugs for the treatment of vitiligo. Expert Opin Emerg Drugs. 2020;25(1):7–24. doi: 10.1080/14728214.2020.1712358Karagaiah P., Valle Y., Sigova J., et al. Emerging drugs for the treatment of vitiligo // Expert Opin Emerg Drugs. 2020. Vol. 25, N 1. Р. 7–24. doi: 10.1080/14728214.2020.1712358Davletshina AY, Lomonosov KM. Pathogenetic justification of the use of simvastatin in the complex therapy of vitiligo. Russ J Skin Venereal Dis. 2021;24(3):227–242. (In Russ). doi: 10.17816/dv62227Давлетшина А.Ю., Ломоносов К.М. Патогенетическое обоснование применения симвастатина при комплексной терапии витилиго // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2021. Т. 24, № 3. C. 227–242. doi: 10.17816/dv62227Davletova AR, Lomonosov KM. Clinical and pathogenetic justification of the use of methotrexate in the treatment of progressive non-segmental vitiligo. Russ J Skin Venereal Dis. 2022;25(1):17–27. (In Russ). doi: 10.17816/dv105122Тавитова А.Р., Ломоносов К.М. Клинико-патогенетическое обоснование применения метотрексата в лечении прогрессирующего несегментарного витилиго // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2022. Т. 25, № 1. C. 17–27. doi: 10.17816/dv105122Van Scoik KG, Johnson CA, Porter WR. The pharmacology and metabolism of the thiopurine drugs 6-mercaptopurine and azathioprine. Drug Metab Rev. 1985;16(1-2):157–174. doi: 10.3109/03602538508991433Van Scoik K.G., Johnson C.A., Porter W.R. The pharmacology and metabolism of the thiopurine drugs 6-mercaptopurine and azathioprine // Drug Metab Rev. 1985. Vol. 16, N 1-2. Р. 157–174. doi: 10.3109/03602538508991433Okovity SV. Clinical pharmacology of immunosuppressants. Rev Clin Pharmacol Drug Ther. 2003;2(2):2–34. (In Russ).Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммунодепрессантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003. Т. 2, № 2. C. 2–34.Radmanesh M, Saedi K. The efficacy of combined PUVA and low-dose azathioprine for early and enhanced repigmentation in vitiligo patients. J Dermatolog Treat. 2009;17(3):151–153. doi: 10.1080/09546630600791442Radmanesh M., Saedi K. The efficacy of combined PUVA and low-dose azathioprine for early and enhanced repigmentation in vitiligo patients // J Dermatolog Treat. 2009. Vol. 17, N 3. Р. 151–153. doi: 10.1080/09546630600791442Madarkar M, Ankad B, Manjula R. Comparative study of safety and efficacy of oral betamethasone pulse therapy and azathioprine in vitiligo. Clin Dermatology Rev. 2019;3(2):121. doi: 10.4103/CDR.CDR_13_18Madarkar M., Ankad B., Manjula R. Comparative study of safety and efficacy of oral betamethasone pulse therapy and azathioprine in vitiligo // Clin Dermatology Rev. 2019. Vol. 3, N 2. Р. 121. doi: 10.4103/CDR.CDR_13_18