Efficacy of IL-17 blockers on the combined course of advanced psoriasis vulgaris and chronic gastritis: clinical case

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

 Псориаз характеризуется поражением различных органов и систем с преимущественным вовлечением в патологический процесс кожи [1, 2]. В статье представлен современный взгляд на проблему сочетанной патологии желудочно-кишечного тракта и псориаза, а также проанализирована возможность применения в комплексной терапии ПСО генно-инженерных биологических препаратов и схем эрадикационной терапии НР.

По разным оценкам, в мире псориазом страдает примерно 2–3% населения мира [3]. Это означает, что с этим заболеванием живут около 125–180 миллионов человек. Наиболее высокая распространенность наблюдается в странах Северной Европы (до 4–5% в Норвегии, Дании), а также в Северной Америке и Австралии. Более низкая распространенность отмечается в странах Азии (около 0,3–0,5% в Китае, Японии) и в Африке [3, 4].

   По данным Минздрава РФ и обращаемости в медицинские учреждения, распространенность псориаза составляет около 1–2% населения, то есть 1,5–3 миллиона человек [5]. Многие специалисты считают, что реальная цифра может быть выше — ближе к мировым показателям (2–3%), так как не все пациенты со среднетяжелыми и легкими формами обращаются к врачу [6].

Псориаз с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин [3]. Около 30% пациентов имеют семейный анамнез заболевания. При наличии псориаза у одного из родителей риск для ребенка составляет около 14–25%, у обоих родителей — до 40–75% [7]. Заболевание оказывает тяжелое или крайне тяжелое влияние на качество жизни у 60–70% пациентов, сопоставимое с влиянием онкологических, кардиологических и других серьезных хронических болезней [8].

Распространенность псориаза среди детского населения существенно ниже, чем среди взрослых, но заболевание остается значимой медицинской проблемой в педиатрической дерматологии. Псориаз диагностируется у 0,5 %-2 % детей и подростков во всем мире [9]. На детский возраст приходится около 4 %-10 % от общего числа всех пациентов с псориазом [10]. Распространенность выше в странах с более холодным климатом и среди населения европеоидной расы. Чаще заболевание манифестирует в возрасте 6-10 лет (младший школьный возраст). Второй, меньший пик - в подростковом периоде. Одна из самых частых форм - бляшечный псориаз. Однако у детей выше доля каплевидного псориаза, который нередко провоцируется стрептококковой инфекцией (ангина, фарингит) [11]. Поражение кожи волосистой части головы и лица встречается чаще, чем у взрослых.

Современные исследования подтверждают тесную двунаправленную связь между псориазом и различной патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эта связь основана на общих патогенетических механизмах, в первую очередь на хроническом иммунном воспалении и дисбиозе [12, 13].

Основные аспекты связи:

1. Псориаз и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).  

У пациентов с псориазом риск развития ВЗК в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [14]. А также, у пациентов с ВЗК частота псориаза и псориатического артрита повышена. Общность ключевых иммунных путей: Путь ИЛ-23/Th17: это центральное звено. Повышенная экспрессия интерлейкина-23 (ИЛ-23) ведет к активации клонов Т-хелперов 17 (Th17) и выработке провоспалительных цитокинов (ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-22, ФНО-α). Эти цитокины играют решающую роль в патогенезе как псориаза (инфильтрация кожи), так и ВЗК (повреждение слизистой кишечника) [2]. Генетическая предрасположенность: Общие генетические локусы (например, в генах ИЛ23R, ИЛ12B), ассоциированные с риском развития обоих заболеваний.

2. Дисбиоз кишечника. Нарушение состава и функции микробиоты кишечника является значимым фактором.

У пациентов с псориазом часто выявляется снижение разнообразия микробиоты, уменьшение количества полезных бактерий (например, Akkermansia, Faecalibacterium prausnitzii) и увеличение условно-патогенных видов [8]. Дисбиоз может приводить к повышению проницаемости кишечной стенки ("синдром дырявого кишечника"), что способствует транслокации бактериальных продуктов (например, липополисахаридов) в системный кровоток. Это стимулирует системное воспаление и может провоцировать или усугублять кожные проявления [8].

3. Целиакия.

Связь менее выражена, но статистически значима. У пациентов с псориазом чаще выявляются антитела к тканевой трансглутаминазе (маркер целиакии) [15]. Общим звеном может быть активация Th1-лимфоцитов и наличие общих генетических маркеров (HLA-Cw6, HLA-DQ2/8). В некоторых случаях безглютеновая диета может улучшать течение псориаза.

4. Воспалительные заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как хронический гастрит и дуоденит.

В последние годы концепция системного воспаления при псориазе получила дальнейшее развитие. Исследование Lundquist et al. (2025) продемонстрировало наличие субклинического воспаления в слизистой двенадцатиперстной кишки у пациентов с псориазом, характеризующегося повышенным количеством тучных клеток и эозинофилов, что указывает на параллельный воспалительный процесс на уровне кожи и кишечного барьера [16].  

5. Влияние терапии.

Системная терапия псориаза может влиять на ЖКТ. Например, метотрексат способен вызывать гепатотоксичность и мукозит. Циклоспорин повышает риск язвообразования.
ГИБТ, направленная на общие мишени (ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17), эффективна для лечения как псориаза/псориатического артрита, так и ВЗК, что является прямым доказательством общности патогенеза [17, 18].

6. ИЛ-17А участвует в развитии воспаления при НР-ассоциированном гастрите.

В образцах слизистой и в культурах лимфоцитов из lamina propria желудка пациентов при инфекции H. pylori наблюдается повышенная продукция ИЛ-17А, которая снижается при эрадикации возбудителя. Важнейшим эффектом ИЛ-17 А является стимуляция продукции эпителиоцитами ИЛ-8 - хемоаттрактанта для нейтрофилов. Нокаут генов цитокина ИЛ-17А и его рецептора ведет к ослаблению инфильтрации инфицированной слизистой желудка нейтрофилами [19].

С целью определения связи между инфекцией H. pylori и псориазом с помощью систематического обзора и метаанализа, независимыми рецензентами проанализированы 15 исследований с участием 2427 человек. Частота выявления инфекции H. pylori была статистически значимо выше у пациентов с псориазом по сравнению с контрольной группой (отношение шансов [OR] = 1,94; 95% ДИ 1,40–2,68; p < 0,0001). Подгрупповой анализ не выявил статистически значимых различий в распространенности инфекции H. pylori между странами Азии и Европы. Метод иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) определял инфекцию H. pylori с достоверно более высокой частотой по сравнению с дыхательным тестом. Кроме того, распространенность инфекции H. pylori значительно различалась между пациентами с псориазом средней и тяжелой степени тяжести и пациентами с легким течением заболевания [20].

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ 

Предоставляем клинический случай комплексного ведения коморбидного пациента с распространенной формой псориаза. Под нашим наблюдением в ГБУЗ «Самарская областная детская клиническая больница им. Н.Н. Ивановой» в гастроэнтерологическом отделении c 05.05.2024 по 05.07.2024 г находилась пациентка П., 16 лет. Поступила с жалобами на тошноту, стул через день, распространенные папулезные высыпания, сливающиеся в бляшки на коже туловища, верхних и нижних конечностей.

Анамнез заболевания.

Больной себя считает с 2022 года, когда впервые появились высыпания, представленные бляшками в области локтевых суставов. Изначально лечилась самостоятельно различными топическими глюкокортикостероидами, с временным непродолжительным эффектом. Спустя несколько месяцев пациентка стала замечать новые элементы на коже разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей. С 2023 года сыпь распространилась на туловище. После консультации дерматолога установлен диагноз «Псориаз распространенный» и назначено лечение (принимала внутрь метотрексат 10 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю в течение 2 месяцев, местно мазь с мометазоном) с недостаточным клиническим эффектом. Последнее обострение началось за 2 недели до госпитализации в гастроэнтерологическое отделение ГБУЗ «Самарская областная детская клиническая больница им. Н.Н. Ивановой», когда папулы распространились на всю поверхность туловища, и увеличились в размерах бляшки на верхних и нижних конечностях, сопровождающиеся зудом. Отмечает симптомы со стороны ЖКТ - тошноту, стул через день. Со слов больной, обострение псориаза началось одновременно с рецидивом со стороны ЖКТ. Самостоятельно продолжала терапию топическими глюкокортикостероидами, без клинического улучшения. В связи с неэффективностью амбулаторного лечения была госпитализирована гастроэнтерологическое отделение ГБУЗ «Самарская областная детская клиническая больница им. Н.Н. Ивановой» для комплексного обследования и лечения. Из семейного анамнеза известно, что отец пациентки страдает псориазом.

Наследственность: у отца пациентки псориаз. Аллергологический анамнез и анамнез жизни: без особенностей.

Status localis.

Процесс носит распространенный характер. На коже туловища, верхних и нижних конечностей определяются множественные розово-красные инфильтрированные бляшки диаметром от 2 до 8 см. На свежих папулах чешуйки раcполагаются в центре, по их периферии остается узкий яркий ободок.  По мере прогрессирования процесса, псориатические папулы растут, сливаются, образуя бляшки причудливых очертаний. В основании бляшек инфильтрация. Высыпания склонны к слиянию. При поскабливании папулы определяется псориатическая триада (рис. 1).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования.

Общеклинический анализ крови: Лейкоциты - 9.2 тыс/мкл (4,5-13);  Эритроциты - 4.38 млн/мкл (3,8-5);  Гемоглобин - 123 г/л (115-150);  Гематокрит - 37.9 % (34-44);  MCV (средний объём эритроцитов) - 86.6 фл (73-95);  RDW (распределение эритроцитов по величине) - 14.0 % (11,6-14,8);  MCH (среднее количества гемоглобина в 1 эритроците) - 28.1 п/г (26-32);  MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах) - 324 г/л (320-360);  Тромбоциты - 316 тыс/мкл (150-400);  СОЭ - 7 мм/час (2-15);  СОЭ - 7 мм/час (2-15);  Палочкоядерные - 1 % (1-5);  Сегментоядерные - 68 % (46-66);  Лимфоциты % - 21 % (30-45);  Моноциты % - 7 % (3-11);  Эозинофилы % - 3 % (1-5);

Общий анализ мочи: удельный вес 1010, рН 6,71, белок, глюкоза, кетоны - отсутствуют, лейкоциты 3-4 в поле зрения, эпителий – 1-2 в поле зрения, слизь +.

Биохимический анализ крови: Глюкоза - 5.03 ммоль/л (3,3-5,6); Белок общий - 76.74 г/л (60-80); СРБ (С-реактивный белок) - 4.66 г/л (0-6);  АЛТ - 20.34 Ед/л (0-24);  АСТ - 18.06 Ед/л (0-25);  Щелочная фосфатаза - 143.30 Ед/л (141-460);  Альфа-амилаза (сыворотка) - 17.58 Ед/л (25-125);  Билирубин общий - 5.89 мкмоль/л (3,4-20,5);  Билирубин прямой - 2.07 мкмоль/л (0-5), холестерин общий 4,8 ммоль/л, ЛПВП 0,8 ммоль/л, ЛПНП, 2,0 ммоль/л

Исследование гемостаза: протромбиновое время 12 сек (менее 17 сек), протромбиновый индекс 111% (более 70%).

Результаты гистологического исследования биоптата кожи: выраженный акантоз эпидермиса с характерным колбообразным расширением эпидермальных выростов книзу и истончением эпидермиса над верхушками вытянутых сосочков дермы, нарушение процессов кератинизации в виде паракератоза и исчезновение зернистого слоя. В роговом слое и в зоне паракератоза обнаруживаются скопления нейтрофильных лейкоцитов.

Ввиду наличия диспептических жалоб для согласования дальнейшей тактики ведения пациент был осмотрен гастроэнтерологом, рекомендовано дообследование:

По данным видеоэзофагогастродуоденоскопии: пищевод свободно проходим аппаратом (9,8 мм), просвет хорошо расправляется воздухом, не деформирован, нормального диаметра. На стенках не значительное количество пенистой слизи.  Слизистая оболочка пищевода розовая, гладкая, блестящая. Z-линия: четкая. ZAP Gradе 1 (Шкала ZAP оценивает, насколько ровной и правильной выглядит эта граница при эндоскопии). Кардия выражена, смыкается полностью, соответствует уровню диафрагмы, свободно проходима.  Эпизоды гастро-эзофагального рефлюкса (ГЭР) не регистрируются при срыгивании воздуха.

Просвет желудка хорошо расправляется воздухом, обычной формы и размеров. Содержит небольшое количество прозрачной слизи. Стенки желудка во всех отделах эластичны, перистальтика прослеживается.  Складки тела желудка обычного рельефа, воздухом расправляются. Слизистая оболочка желудка фолликулярная, блестящая, отечная гиперемирована.  По малой кривизне в области угла желудка собирательные венулы четко не определяются. В инверсии кардия смыкается полностью. Привратник правильной формы, смыкается, аппаратом свободно проходим. ДПК: луковица не деформирована, проходима свободно. Слизистая оболочка бархатистая, гиперемирована. Залуковичный отдел ДПК просвет хорошо расправляется воздухом, рельеф складок не нарушен. Перистальтика обычная. Слизистая оболочка бархатистая, розовая, гиперемирована. На стенках светлая желчь. БДС не визуализируется.

Дополнительные манипуляции- Индикаторная рН метрия с конго-рот: Гиперхлоргидрия с нарушением функции ощелачивания.

Заключение: Фолликулярная  гастропатия. Эритематозная  дуоденопатия.

По гистологии: Макроскопическое описание прислано 2 мелких фрагмента ткани 0,2х0,1 см в разных флаконах.

Микроскопическое описание ДПК: ворсины пальцевидной формы, длинные, крипты не углублены. Энтероциты высокие, границы клеток нечеткие, ядра расположены на разных уровнях . Контуры базальной мембраны размытые. Количество бокаловидных клеток в норме. В собственной пластинке   умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с небольшим количеством эозинофилов. Кол- во МЭЛ не >5-8 а 100 клеток эпителия при Х400. Выявлен H.pylori  умеренная степень обсеменения. Валики утолщенные за счет отека. Поверхностный эпителий высокий, границы клеток и контуры базальной мембраны размытые, ядра лежат на разных уровнях. Глубокие железы распределены равномерно, не изменены. В собственной пластинке полнокровие капилляролв, отек и небольшая лимфоплазмоцитарная инфильтрация, присутствует деформированный лимфатический фолликул.

Заключение: Хронический дуоденит, неактивный. Поверхностный активный гастрит, ассоциированный с НР

УЗИ органов брюшной полости.

Печень: Дыхательная подвижность не изменена. Расположение: у края реберной дуги. Форма правильная, контуры ровные, четкие. Углы в норме. Диафрагма визуализируется четко. Размеры: КВР (косой вертикальный размер) правой доли 105 мм толщина правой доли 89 мм; ККР (кранио-каудальный размер) левой доли 45 мм, толщина левой доли 60 мм. Звукопроводимость обычная. Эхогенность паренхимы обычная. Эхоструктура однородная. Очаговой патологии не выявлено. Печеночные вены не расширены. Сосудистый рисунок усилен. Воротная вена диаметром 7.5 мм.  Общий желчный проток 1.4 мм, не расширен. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены, не изменены.

Желчный пузырь. Расположение обычное. Форма грушевидная. Размеры 65Х30   мм. Стенка желчного пузыря не утолщена. Околопузырная клетчатка не изменена. Содержимое полости однородное. Конкременты не выявлены.

Брюшная полость: очаговая патология не выявлена. Поджелудочная железа расположение обычное. Форма правильная. Контуры ровные, четкие. Размеры: головка   21 мм, тело 9 мм, хвост 14 мм, не увеличена. Эхогенность не изменена. Структура однородная. Вирсунгов проток   не расширен. Выпот в малый сальник не визуализируется. Селезенка - расположение обычное. Форма правильная. Контуры ровные, четкие. Размеры: длина 77 мм, ширина 42 мм. Не увеличена. Селезеночная вена не расширена, не извита. Эхогенность не изменена. Эхоструктура однородная. Перивазальный рисунок не усилен. Очаговых образований не выявлено.Заключение: Эхо-признаки реактивных изменений печени.

Лабораторная диагностика

ИФА от 12.2022 IgG к вирусу Эпштейн-Барра положительный. 

ПЦР крови: от 12.2022 ДНК вируса Эпштейн - Барр не обнаружена

ИФА от 12.2022 IgM к цитомегаловирусу - отрицательный OE (1,11:9999); IgM к вирусу простого герпеса 1,2 типа - отрицательный ОЕ (0:1,15);  IgG к вирусу простого герпеса 1,2 типа - 4,31 - положительный ОЕ (0:1,1);  Ig A, M, G к Lamblia instenalis - отрицательный ;  IgG к гельминтам: описторху  - отрицательный; трихинелле  - отрицательный;  эхинококку - отрицательные ; аскариде  - отрицательные;  IgG к Helicobacter pylori  - отрицательный;  Общий Ig A - 2,38 г/л (0,58:3,58).

После проведенного комплексного обследования был установлен клинический диагноз:

Клинический диагноз: L40.0 Псориаз распространенный, стадия прогрессирования. Хронический гастрит, ассоциированный с Н.pylori. подострый период.

В стационаре назначено комплексное лечение:

1. Секукинумаб (препарат Козэнтикс 150 мг/мл 1 мл) подкожно 300 мг в качестве начальной вводимой дозы на 0, 1, 2 и 3 неделе, с последующим проведением поддерживающей терапии в виде ежемесячного введения, начиная с 4-й недели. Каждая доза 300 мг вводилась в виде двух отдельных подкожных инъекций по 150 мг.
2. Эрадикационная терапия на 14 дней — эзомепразол по 20мг 2 раза в день+ амоксициллин 1000мг 2 раза в день +кларитромицин по 500мг 2 раза в день.
3. Наружно: ежедневно использовали аппликации мометазона фуроата в виде 0,1% мази, нанося тонким слоем на поражённые участки кожи 1 раз в сутки в течение месяца с постепенной отменой.Эмоленты ежедневно, по потребности (на основе мочевины 5 - 10%, липидовосстанавливающие средства);

На фоне лечения у пациента через 1 месяц (рис. 2) формирование новых папул и периферический рост существующих высыпаний прекратился. Бляшки приобрели застойный красно-синюшный оттенок, по их периферии - слабо выраженный псевдоатрофический ободок Воронова. Шелушение скудное, покрывает всю папулу целиком. Феномены псориатической триады сомнительны. При выписке из гастроэнтерологического отделения ГБУЗ «СОДКБ им. Н.Н. Ивановой» пациентка активных жалоб не предъявляла, общее состояние расценено как удовлетворительное.  Высыпания перешли в стадию регрессирования, бляшки осели, на месте разрешившихся элементов - гиперпигментированные пятна, шелушение отсутствует, инфильтрация значительно уменьшилась. Субъективных ощущений нет, зуд не беспокоит. Новых элементов нет. Со стороны ЖКТ – жалобы на тошноту купировались, стул регулярный, оформленный.

Амбулаторный курс ГИБТ продолжен: секукинумаб (препарат Козэнтикс  150мг/мл 1 мл) подкожно 300 мг в виде двух отдельных подкожных инъекций по 150 мг каждые 4 недели. Узкополосная средневолновая фототерапия (UVB-311нм) через день №15. Наружно: ежедневно аппликации мометазона фуроата в виде 0,1% мази тонким слоем на поражённые участки кожи 1 раз в сутки в течение месяца с постепенной отменой; эмоленты ежедневно, по потребности (на основе мочевины 5-10%, липидовосстанавливающие средства); Через 4 недели - повторный осмотр дерматолога и гастроэнтеролога с результатами лабораторного обследования крови (показатели АЛАТ, АСАТ, ГГТ, ЩФ и общего анализа крови). Контроль эрадикационной терапии: 13С уреазный дыхательный тест через 4 недели от проведенной эрадикации.

Исход и результаты последующего наблюдения.

Оценка эффективности лечения производилась через 1,5 месяца. Проводимая терапия является эффективной. Это выражается в значительном улучшении состояния кожных покровов с переходом заболевания в стадию клинического регресса.

Объективный статус: новых высыпаний не отмечается, имеющиеся бляшки осели. Окраска сменилась на бледно-розовую с участками гиперпигментации. Шелушение отсутствует. Субъективные ощущения (зуд) отсутствуют (рис. 3). 

При динамическом наблюдении за общим анализом крови и биохимическом анализе крови отклонений не выявлено. 13С уреазный дыхательный тест — отрицательный.

Это наблюдение представляет практический интерес, поскольку вопросы гастроэнтерологической безопасности ингибиторов ИЛ‑17 продолжают активно обсуждаться в научном обществе. В данном случае, при принятии решения учитывались не только показания к назначению генно-инженерной биологической терапии для контроля тяжёлого псориатического процесса, но и современные представления о роли ИЛ‑17A в поддержании воспалительной реакции слизистой оболочки желудка при H. pylori-ассоциированном гастрите. На фоне применения секукинумаба не было зарегистрировано нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Полученные результаты согласуются с опубликованными данными реальной клинической практики, демонстрирующими благоприятный профиль безопасности секукинумаба в отношении желудочно-кишечного тракта у пациентов с псориазом

Заключение

В доступной литературе имеются данные о повышенной экспрессии ИЛ‑17A при H. pylori-ассоциированном гастрите и ключевой роли данного цитокина в привлечении нейтрофилов и поддержании воспаления слизистой оболочки желудка. Одновременно ось Th17/ИЛ‑17 является одним из центральных звеньев патогенеза псориаза. Проведённые мета-анализы свидетельствуют о более высокой распространённости H. pylori-инфекции среди больных псориазом, особенно при среднетяжёлых и тяжёлых формах заболевания. Однако публикации, описывающие применение секукинумаба у пациентов с сочетанием псориаза и H. pylori-ассоциированного гастрита, единичны либо отсутствуют. В представленном наблюдении регресс кожного процесса сопровождался купированием симптомов гастрита и отсутствием нежелательных явлений со стороны ЖКТ, что позволяет предположить дополнительный благоприятный эффект подавления ИЛ‑17A на воспалительную активность слизистой оболочки желудка. Вместе с тем вклад секукинумаба следует интерпретировать с осторожностью, поскольку пациентка одновременно получила успешную эрадикационную терапию H. pylori.

About the authors

Antonina A. Arseneva

Samara state medical university» of the Russian Ministry of Health

Email: a.a.arseneva@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7933-3515
SPIN-code: 4320-1196

PhD (Medicine), the associate professor, Head of the Department of dermatovenereology and cosmetology of the Institute of Professional Education of «Samara state medical university» of the Russian Ministry of Health

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

Evgeniy V. Orlov

"Samara State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

Email: e.v.orlov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2220-793X
SPIN-code: 6325-5310

Professor

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, Russia 443099

Elvira Sh. Khlopova

"Samara State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

Email: ellarus2007@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-7824-9270
SPIN-code: 4724-7317

Researcher

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

Elena A. Trifonova

"Samara State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

Email: tea1301@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9007-1167
SPIN-code: 9862-2271

Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

Ekaterina I. Nesterova

"Samara State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: e.i.nesterova@samsmu.ru
ORCID iD: 0009-0003-6808-0385
SPIN-code: 5165-2777

Researcher

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

References

Supplementary files