Photodynamic therapy of onychomycosis: modern photosensitizers and clinical efficacy (literature review)

Full Text

 

Введение

Онихомикоз - грибковое заболевание ногтевого аппарата с хроническим прогрессирующим течением. [1]. Наиболее частыми возбудителями являются дерматофиты (Trichophyton rubrum и T. mentagrophytes), реже - недерматофитная плесень (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Fusarium solani) и дрожжеподобные грибы рода Candida [1]. С 2018 г. отмечается распространение мутировавших штаммов T. rubrum и VIII генотипа T. mentagrophytes (T. indotineae), обладающих резистентностью к стандартной антимикотической терапии. Это приводит к более частым рецидивам заболевания и снижению качества жизни пациентов [2].

Согласно эпидемиологическим данным, распространённость онихомикоза в общей популяции варьирует в пределах 10%, однако в возрастных группах старше 60 лет показатель может достигать 20–50%. Такая динамика часто связана с нарушениями периферического кровообращения, медленным ростом ногтей, снижением иммунного ответа и частым применением сопутствующих лекарственных средств (системные и местные глюкокортикостероиды, антибактериальные препараты, цитостатики, ингибиторы кальциневрина, заместительная гормональная терапия, инсулин и др.), создающих благоприятные условия для грибковой инвазии [3, 4].

К современным методам терапии онихомикоза относятся системные и местные антимикотические средства, применяемые для эрадикации возбудителя, предотвращения рецидивов и восстановления структуры ногтевой пластины. Несмотря на разработку новых препаратов, проблема снижения чувствительности грибов и ограниченной эффективности при резистентных формах является серьёзным вызовом для клинической дерматомикологии [5, 6]. Комбинированная терапия на сегодняшний день рассматривается как «золотой стандарт» в лечении тяжёлых форм онихомикоза. К числу наиболее эффективных системных противогрибковых средств относятся тербинафин, итраконазол и флуконазол, обладающие широким спектром действия и доказанной клинической эффективностью [7].

Использование системных антимикотиков ограничивается наличием ряда сопутствующих заболеваний, характерных для пациентов старше 60 лет, таких как печёночная и почечная недостаточность, сердечная недостаточность, а также высоким риском лекарственных взаимодействий. Итраконазол является мощным ингибитором системы цитохрома P450, прежде всего изофермента CYP3A4, за счёт блокады которого замедляется метаболизм многих лекарственных препаратов, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и увеличению риска токсичности [8].

Местная терапия показана при ограниченных формах заболевания, при поражении не более 50% площади ногтевой пластины, при отсутствии подногтевого гиперкератоза (< 2 мм) и отсутствии вовлечения матрикса [9]. В России наиболее часто применяются лаки и растворы, содержащие аморолфин, циклопирокс и нафтифин, а за рубежом - эфинаконазол и таваборол, обладающие выраженными фунгицидными свойствами и способностью проникать в глубокие слои ногтевой пластины [10]. Слабая эффективность местной терапии обусловлена низкой проницаемостью противогрибковых препаратов через плотную структуру ногтевой пластины, а также необходимостью их длительного и регулярного применения. Кроме того, эффективность лечения дополнительно снижается при вовлечении ногтевой матрицы или значительном поражении ногтевой пластины, что сопровождается высоким риском рецидивов и низкой приверженностью пациентов к терапии [11-13]. В связи с ограничениями существующих методов лечения всё большее внимание уделяется фотодинамической терапии [14].

Механизм действия и история ФДТ

Механизм действия ФДТ заключается в фотохимическом повреждении клеток под воздействием света и фотосенсибилизатора (ФС). Ключевым этапом является образование активных форм кислорода (АФК), обладающих высокой цитотоксичностью [14]. Выделяют четыре последовательные фазы:

1. Фаза накопления - накопление ФС в грибковых клетках.
2. Активация ФС светом определённой длины волны, соответствующей его спектру поглощения. Под действием фотонов ФС переходит из основного (S₀) в возбуждённое синглетное состояние (S₁), а затем - в триплетное состояние (T₁) с более длительным временем релаксации.
3. Фаза фотохимического взаимодействия - образование активных форм кислорода.
4. Повреждение и гибель клетки происходят вследствие перекисного окисления липидов мембран, инактивации ферментов и структурных белков, а также повреждения ДНК и митохондрий, что сопровождается нарушением осмотического баланса и лизисом грибковой клетки [15].

Благодаря локальному эффекту, низкому риску системных осложнений и отсутствию развития резистентности ФДТ может служить перспективной альтернативой или дополнение к традиционным методам лечения онихомикоза.

Истоки ФДТ восходят к началу XX в. В 1900 г. Oscar Raab, работавший в лаборатории Hermann von Tappeiner, впервые обнаружил фототоксическое действие акридиновых красителей на простейшие микроорганизмы под воздействием света, что стало основой дальнейшего изучения фотодинамической терапии [16]. В 1907 г. Hermann von Tappeiner ввёл в научную практику сам термин «фотодинамическая терапия» [15].

Поначалу ФДТ развивалась преимущественно в рамках лечения злокачественных и сосудистых новообразований. Однако в начале 2000-х гг. в исследованиях было продемонстрировано эффективное фотодинамическое воздействие на ключевых возбудителей грибковых инфекций, включая Trichophyton rubrum и Candida albicans [17, 18].

Одним из первых клинических исследований применения ФДТ при онихомикозе стала работа Watanabe D. et al. (2008). В работе использовали 20% раствор 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) с последующим облучением красным светом (630 нм), уже в этом исследовании было достигнуто клиническое и лабораторно подтверждённое излечение грибковой инфекции [19].

Фотосенсибилизаторы, применяемые при ФДТ онихомикоза

Метиленовый синий (МС)

Метиленовый синий относится к наиболее изученным фотосенсибилизаторам в контексте антимикотической ФДТ. Он относится к классу фенотиазинов и при ионизации в цитоплазме клеток генерирует как синглетный кислород, так и свободные радикалы [20]. MС активируется красным светом (600–660 нм), что позволяет излучению проникать глубоко в ткани, включая ногтевую пластину [20].

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 142 пациентов с умеренными и тяжёлыми формами подногтевого онихомикоза дистально-латеральной локализации, обусловленного главным образом Trichophyton rubrum (34,3%), ФДТ с применением МС и LED-облучения обеспечила высокую частоту клинического излечения через 6 мес по сравнению с флуконазолом (90% против 63%; p < 0,002). Эффект сохранялся у 80% пациентов через 12 мес наблюдения [21]. В другом исследовании Bowornsathitchai N. et al., включавшем 18 пациентов (27 ногтевых пластин) с подногтевым онихомикозом дистально-латеральной локализации, вызванным недерматофитными грибами (Fusarium spp., Aspergillus spp., Neoscytalidium spp., Trichosporon asahii, Candida parapsilosis), ФДТ с MС показала более высокие показатели клинической (82,5% против 63%) и лабораторной эффективности (80% против 55%) по сравнению с аморолфином. Рецидивы через 6 месяцев в группе ФДТ не зарегистрированы, тогда как в группе аморолфина они составили 10% [22].

При высокой эффективности и безопасности применение MС имеет ряд ограничений, включая трудности с проникновением ФС через толщу ногтя (особенно при выраженном гиперкератозе) и сниженную доставку кислорода к клеткам-мишеням [23].

Толуидиновый синий (ТС)

Толуидиновый синий, аналогично MС, относится к фенотиазиновым красителям и при активации светом действует через генерацию АФК. Эффективность ТС при ФДТ микромицетов подтверждена как in vitro, так и в ряде клинических исследований [23]. Активируется толуидиновый синий в диапазоне красного света (630–660 нм) [24].

В исследовании Navarro-Pérez D. et al. (2025) участвовали 10 пациентов с преимущественно тяжёлыми формами подногтевого онихомикоза дистально-латеральной локализации смешанной этиологии (средний возраст 66,1 ± 10,3 года, сопутствующие заболевания: сахарный диабет). ФДТ с гелем TС (диодный лазер 635 нм, 10 мин) в сочетании с ежедневным применением лака циклопирокса 8% обеспечило 100% микологическое и 90% клиническое излечение через 6 месяцев при статистически значимом снижении среднего индекса OSI с 18,5 ± 8,9 до 4,1 ± 4,1 (p < 0,05), без зарегистрированных побочных эффектов и с хорошей переносимостью терапии даже у пациентов с выраженными коморбидностями [25].

García-Oreja S. et al. (2025) применяли комбинированный метод, включавший восемь процедур диодной лазерной терапии и три сеанса ФДТ с гелем TС (красный диодный лазер 635 ± 10 нм), в результате было достигнуто 100% клиническое и 100% лабораторно подтверждённое излечение грибковой инфекции при хорошей переносимости [26]. Ограничения TС во многом совпадают с ограничениями MС: затрудненное прохождение через ногтевую пластину, требующее предварительной обработки ногтя [33].

5-Аминолевулиновая кислота (5-ALA) / Метиламинолевулинат (MAL)

5-Аминолевулиновая кислота и её эфирные производные, в частности метиламинолевулинат (MAL), являются естественными предшественниками порфиринов - соединений, участвующих в биосинтезе гема [14]. Экзогенное введение 5-ALA усиливает внутриклеточное образование протопорфирина IX (PpIX) - эндогенного фотосенсибилизатора [14]. Накопление PpIX происходит преимущественно в митохондриях клеток, что обусловливает относительную селективность метода [14]. Под действием света с длиной волны около 630–660 нм молекулы PpIX переходят в активное состояние и генерируют АФК, вызывая окислительное повреждение клеточных структур [14].

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании Yolanda Gilaberte et al. (2017) фотодинамическая терапия с 16% метиламинолевулинатом показала полное клиническое излечение у 18,18% пациентов и лабораторно подтверждённое излечение грибковой инфекции у 31,82%. У пациентов с недистрофическим онихомикозом показатели клинического ответа (>75% улучшения) и микологического излечения составили 53,85% и 41,56% соответственно, что значительно превышало результаты у пациентов с дистрофической формой (18,75% и 7,14%). [32]. Gilaberte Y. et al. (2011) представили данные об успешном лечении рефрактерного онихомикоза пальцев кистей, вызванного недерматофитными плесенями, с применением MAL-PDT (3 сеанса с интервалом 2 нед; 635 нм, 37 Дж/см²) [29].

К ограничениям применения 5-ALA и MAL относятся медленное накопление PpIX, низкая проницаемость ногтевой пластины, риск болевых ощущений и контактных реакций при облучении [20]. Систематический обзор Shen J.J. et al. (2020), включавший 31 исследование по ФДТ при поверхностных грибковых инфекциях, показал, что предварительная обработка ногтя (механическая, химическая) существенно повышает эффективность метода [33].

Гиперицин

Гиперицин - природный фотосенсибилизатор, извлекаемый из зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum) [34]. Благодаря липофильности гиперицин накапливается в мембранах органелл. После генерации АФК и синглетного кислорода он запускает апоптоз клеток [34, 35]. Гиперицин активируется светом в диапазоне 530–600 нм (оранжевый свет), при этом наблюдаются два пика поглощения - 548 нм и 590 нм [36, 37]. В клинической практике чаще используют длину волны 590 нм, обеспечивающую бóльшую глубину проникновения. Однако оранжевый свет, по сравнению с красным, обеспечивает меньшую глубину проникновения в ткани, вследствие чего эффективность гиперицина уступает хлориновым и порфириновым ФС [34].

В обзорной статье Jendželovská et al. (2016) приведены данные in vitro, демонстрирующие фунгицидную активность гиперицина в отношении Trichophyton rubrum и Candida albicans при высокой эффективности ФДТ [36]. Высокая липофильность гиперицина сопряжена с низкой водорастворимостью, что ограничивает его доставку в ткани без вспомогательных носителей (липосомы, наночастицы) [35]. Число клинических исследований применения гиперицина при грибковых инфекциях или онихомикозе остаётся невелико.

Хлорофильные / хлориноподобные соединения

Хлорофильные соединения и их производные являются перспективными природными ФС [27]. Механизм их действия реализуется через генерацию АФК (синглетный кислород, радикалы) [40]. Хлорофильные/хлориновые сенсибилизаторы могут активироваться в более длинноволновом спектре (600–700 нм и ближе к инфракрасному), что позволяет увеличить глубину проникновения излучения [27]. Природные формы хлорофилла отличаются ограниченной стабильностью, легко подвергаются фотодеградации и проявляют низкую селективность [41]. Для получения ФС с оптимальными свойствами часто требуется химическая модификация молекулы - например, замена или удаление центрального атома магния, усложняя процесс синтеза [42].

В экспериментальных работах полусинтетические производные хлорофилла-а уже продемонстрировали способность к фотодинамической инактивации микроорганизмов, включая Candida albicans [42]. Несмотря на перспективность, количество публикаций по хлорофильным ФС пока ограничено, и их практическое применение при онихомикозе находится на экспериментальной стадии.

Параметры процедур ФДТ при онихомикозе

Таблица 1. Параметры ФДТ при онихомикозе согласно данным клинических исследований

ФС	Длина волны (нм)	Плотность энергии (Дж/см²)	Мощность (мВт/см²)	Время (мин)	Сеансов	Сопутствующее лечение	Источник
MB	630	18	100	3	12	Флуконазол (группа сравнения)	Figueiredo Souza LW et al. [21], 2014
MB	630–640	120	150	13	6	Аморолфин 5% лак (группа сравнения)	Bowornsathitchai N et al. [22], 2021
TBO	635 ± 10	120	—	10	3	Циклопирокс 8% лак (комбинированная терапия)	Navarro-Pérez D et al. [25], 2025
TBO	635 ± 10	120	—	10	3	Лазерная терапия (8 сеансов, комбинированная терапия)	García-Oreja S et al. [26], 2025
MAL	635	37	—	—	3	Монотерапия	Gilaberte Y et al. [32], 2017
MAL	630	37	—	7–9	6 (3–15)	Итраконазол/тербинафин (комбинированная терапия)	Navarro-Bielsa A et al. [31], 2022
MAL	570–670	40	40	17	3	Монотерапия	Sotiriou E et al. [30], 2010
MAL	635	37	—	—	3	Монотерапия	Gilaberte Y et al. [29], 2011
5-ALA	630	100	—	10	6–7	Монотерапия	Watanabe D et al. [19], 2008
Гиперицин	590–600	8–120	20–150	—	—	Нет данных	Jendželovská et al. [36], 2016
Хлорофильные производные	660–670	15–45	30	8–25	—	Нет данных (in vitro)	Uliana MP et al. [42], 2022

Примечание. MB - метиленовый синий; TBO - толуидиновый синий; MAL - метиламинолевулинат; 5-ALA - 5-аминолевулиновая кислота; «—» - данные не указаны в источнике.

Обсуждение

Анализ данных о применении ФДТ при онихомикозе свидетельствует о значительном терапевтическом потенциале метода, однако его эффективность существенно варьирует в зависимости от выбора фотосенсибилизатора, параметров облучения, тяжести заболевания и сопутствующей патологии.

Наиболее весомая доказательная база в настоящее время сформирована для метиленового синего. В РКИ Figueiredo Souza L.W. et al. (2014) ФДТ с MС обеспечила клиническое излечение у 90% пациентов против 63% в группе флуконазола (p < 0,002), причём эффект сохранялся у 80% пациентов через 12 месяцев [21]. Bowornsathitchai N. et al. (2021) показали преимущество ФДТ с МС над аморолфином 5% при онихомикозе, вызванном недерматофитными грибами (82,5% против 63%), с полным отсутствием рецидивов через 6 месяцев в группе ФДТ [22]. Это особенно значимо на фоне нарастающей резистентности недерматофитных плесеней к традиционным антимикотикам.

ФДТ с производными ALA/MAL демонстрирует выраженную зависимость результатов от степени поражения ногтевой пластины. В многоцентровом РКИ Gilaberte Y. et al. (2017) полное клиническое излечение при ФДТ с MAL было достигнуто у 18,18% пациентов, но при недистрофическом онихомикозе этот показатель возрастал до 53,85%, а микологическое излечение до 41,56% [32]. Таким образом, стадия и степень дистрофии ногтевой пластины являются ключевыми предикторами эффективности и должны учитываться при отборе пациентов.

Перспективным направлением является комбинирование ФДТ с другими методами лечения. Navarro-Pérez D. et al. (2025) показали, что сочетание ФДТ с ТС и циклопироксом в форме лака у пациентов с сахарным диабетом обеспечивает 100% микологическое и 90% клиническое излечение при значимом снижении индекса OSI (p<0,05) и хорошей переносимости [25]. García-Oreja S. et al. (2025) дополнительно продемонстрировали 100% клиническое и микологическое излечение при комбинации ФДТ с ТС и лазерной терапией [26]. Данные Navarro-Bielsa A. et al. (2022) подтверждают целесообразность сочетания MAL-ФДТ с системными антимикотиками (итраконазол, тербинафин) при умеренных и тяжёлых формах [31], что согласуется с концепцией комбинированного лечения как «золотого стандарта» при тяжёлом онихомикозе [7].

Важным условием эффективности ФДТ является адекватная подготовка ногтевой пластины. Систематический обзор Shen J.J. et al. (2020), включавший 31 исследование, подтвердил, что предварительная механическая или химическая обработка ногтя достоверно повышает проникновение ФС и результаты лечения [33].

Гиперицин и хлорофильные производные остаются на стадии экспериментального изучения: доказательная база - это преимущественно исследования in vitro [36, 42], а практическое применение ограничивается низкой водорастворимостью гиперицина и нестабильностью хлорофильных соединений. Тем не менее способность хлориновых ФС активироваться в длинноволновом диапазоне (660–700 нм) обеспечивает большую глубину тканевого проникновения и определяет перспективность дальнейших исследований.

Основными ограничивающими факторами широкого внедрения ФДТ остаются отсутствие единых стандартизированных алгоритмов (в частности, точных параметров длины волны, дозы и интенсивности излучения, длительности и кратности процедур, времени экспозиции фотосенсибилизатора), необходимость курсового лечения и предварительной подготовки ногтевой пластины. В отличие от системных антимикотиков (тербинафин, итраконазол), ФДТ не вызывает системных побочных эффектов и может применяться у пациентов с полиморбидной патологией без риска клинически значимых лекарственных взаимодействий. Однако по скорости клинического эффекта ФДТ может уступать системной терапии, что ограничивает её использование в качестве монотерапии при тяжёлых формах онихомикоза.

Проведение крупных многоцентровых рандомизированных исследований необходимо для стандартизации метода и его широкого внедрения в клиническую практику дерматологии и микологии. Перспективными направлениями развития метода являются оптимизация фотосенсибилизаторов (повышение пенетрации и селективности), разработка портативных светодиодных систем, а также комбинированные протоколы ФДТ с системными антимикотиками и аппаратной обработкой ногтя для повышения эффективности лечения.

 

Заключение

Фотодинамическая терапия является перспективным методом лечения онихомикоза, обладающим рядом существенных преимуществ по сравнению с традиционными местными и системными подходами. Метод не сопровождается системными побочными эффектами (гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, кардиотоксичность), отличается низким риском развития резистентности возбудителей, может применяться у пациентов с противопоказаниями к приёму антимикотиков. Кроме того, ФДТ успешно комбинируется с другими терапевтическими методами, включая системное и местное противогрибковое лечение.

 

About the authors

Valentina V. Glushak

“I.M. Sechenov First Moscow State Medical University” of the Ministry of Health
of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: valentina.glushak@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3007-5498

resident of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Trubetskaya St., 8, building 2, Moscow, 119048 Russia

Ivan S. Maksimov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: maximov.is@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2850-2910

Candidate of Medical Sciences, Assistant of Department of Dermatology and Venereology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Russian Federation, Trubetskaya St., 8, building 2, Moscow, 119048 Russia.

Uliana A. Botova

“II.M. Sechenov First Moscow State Medical University” of the Ministry of Health
of the Russian Federation (Sechenov University

Email: u.botova@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-2562-6870

student of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Trubetskaya St., 8, building 2, Moscow, 119048 Russia

References

Supplementary files