Comparative efficacy of PUVA therapy and photodynamic therapy in patients with mycosis fungoides: a retrospective cohort study.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Грибовидный микоз (ГМ) представляет собой наиболее распространенную форму первичной Т-клеточной лимфомы кожи, характеризующуюся злокачественной пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами [1]. Заболевание обычно начинается с неспецифических полиморфных высыпаний и в своем течении проходит последовательные стадии: пятнистую, бляшечную и опухолевую, локализующихся на участках кожи, защищенных от прямых солнечных лучей [2]. Несмотря на относительно индолентное течение на ранних этапах, по мере прогрессирования патологического процесса прогноз ухудшается, особенно при развитии опухолевых форм и системного распространения [2].

В связи с хроническим рецидивирующим течением ГМ и необходимостью длительной терапии, особое значение приобретают методы лечения, обладающие благоприятным профилем безопасности при сохранении высокой эффективности. В современной клинической практике ведение пациентов с ранними стадиями ГМ (IA–IIA) базируется на применении дерматотропных методов терапии, включающих топические глюкокортикостероиды, наружные формы химиопрепаратов, лучевую терапию, фототерапию и фотодинамическую терапию [3]. Псорален плюс ультрафиолет А (ПУВА)-терапия является одним из наиболее хорошо изученных и широко применяемых методов фототерапии при ГМ. Механизм действия метода основан на сочетанном применении фотосенсибилизаторов из группы фурокумаринов и длинноволнового ультрафиолетового излучения (320–400 нм), что приводит к образованию ковалентных связей с ДНК, ингибированию пролиферации злокачественных Т-лимфоцитов и индукции апоптоза.  По данным ретроспективных исследований, ПУВА-терапия демонстрирует высокую эффективность, особенно при бляшечной стадии заболевания [1]. Европейские рекомендации EORTC от 2023 года подтверждают роль ПУВА-терапии как стандартного метода лечения ранних стадий ГМ [4]. 

В последние годы возрастает интерес к применению фотодинамической терапии (ФДТ) при ГМ. ФДТ основана на локальном или системном введении фотосенсибилизатора (5-аминолевулиновая кислота, метил-аминолевулинат или гиперицин) с последующим облучением светом определенной длины волны, что приводит к генерации активных форм кислорода и избирательной деструкции опухолевых клеток. Преимуществами ФДТ являются неинвазивность, отсутствие кумулятивной токсичности и возможность лечения рецидивных или резистентных очагов [3, 5]. 

Результаты клинических исследований подтверждают эффективность ФДТ при ГМ. В рандомизированном клиническом исследовании FLASH III фазы (2022) применение топического гиперицина с активацией видимым светом привело к ответу на лечение у 49% пациентов после трех циклов терапии при благоприятном профиле безопасности [5].  Отдельные клинические случаи демонстрируют эффективность ФДТ при лечении рецидивных форм ГМ, в том числе с применением комбинированных методик (например, в сочетании с CO2-лазером при фолликулотропном варианте) [6].

Несмотря на наличие отдельных публикаций, посвященных ПУВА- и ФДТ-терапии при ГМ, сравнительных ретроспективных исследований, анализирующих эффективность этих двух методов на одной когорте пациентов, недостаточно. Отсутствуют четкие критерии выбора между ПУВА-терапией и ФДТ у пациентов с различными клиническими формами и стадиями заболевания.

Цель настоящего исследования провести ретроспективный анализ эффективности ПУВА-терапии и фотодинамической терапии у пациентов с грибовидным микозом, оценить частоту достижения полной и частичной ремиссии, длительность ответа и профиль безопасности.

Методы

Дизайн исследования

По своему дизайну исследование является одноцентровым ретроспективным сравнительным.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе Клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России. В данное ретроспективное исследование были включены пациенты с грибовидным микозом, получавшие ПУВА-терапию или фотодинамическую терапию (ФДТ) в период с 2018 по 2025 год. Продолжительность наблюдения за каждым пациентом составила не менее 12 месяцев с момента начала терапии; максимальный срок наблюдения достигал 60 месяцев. Оценка терапевтического эффекта (полная ремиссия, частичная ремиссия, отсутствие ответа) проводилась при плановых визитах пациентов на протяжении всего периода наблюдения.

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения: пациенты с установленным диагнозом ГМ (с пятнистой, бляшечной и опухолевой стадиями); возраст старше 18 лет на момент начала терапии; проведение полного курса ПУВА- или ФДТ-терапии в период с 2018 по 2025 год; длительность наблюдения после завершения терапии не менее 12 месяцев; наличие в медицинской документации данных об ответе на терапию и длительности ремиссии.

Критерии невключения: пациенты младше 18; беременность или лактация; инфекционное заболевание кожи в активной стадии; проведение системной химиотерапии или лучевой терапии в течение 6 месяцев до включения; поздние стадии заболевания с поражением периферических лимфатических узлов и/или висцеральным поражением.

Критерии исключения: выявление протокольных нарушений (перерыв в фототерапии более 4 недель без документированной причины; несоблюдение режима приема фотосенсибилизаторов); длительность наблюдения менее 12 месяцев; отсутствие данных об ответе на терапию или рецидиве; документированная фотоаллергия; тяжелая декомпенсированная сопутствующая патология (печени, почек, сердечно-сосудистой системы).

Описание критериев соответствия

неактуально.

Подбор участников в группы

неактуально

Описание вмешательства

В исследование были включены 90 пациентов с диагнозом ГМ. Всем пациентам диагноз был установлен с помощью комплекса исследований – гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического. Исследование проводилось в Клинике кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова Сеченовского Университета. Среди пациентов 52 человек получали ПУВА-терапию и 38 получали фотодинамическую терапию.  

Пациенты группы ПУВА получали лечение с кратностью 4 раза в неделю. Фотосенсибилизаторы — оксаролен или аммифурин — назначались внутрь в дозе 0,6–0,8 мг/кг массы тела за 2–3 часа до процедуры. Облучение проводилось в кабине для ПУВА-терапии с лампами, излучающими в диапазоне 320–400 нм (пик 365 нм). Начальная доза УФА составляла 0,5 Дж/см². При хорошей переносимости (отсутствие эритемы) доза постепенно увеличивалась на 0,5–1,0 Дж/см² каждые 2–3 процедуры до достижения максимальной дозы 5–6 Дж/см² или появления легкой эритемы. Лечение продолжалось до достижения полного или частичного клинического ответа.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) проводилась локально на ограниченный очаг с кратностью 1 раз в неделю. За 60 минут до облучения на очаг поражения наносился гель на основе спируллины (хлорин Е6, концентрация 10%) тонким слоем с легким втиранием. Облучение осуществлялось с использованием светодиодного источника с длиной волны 66±2 нм (красный спектр). Начальная плотность мощности составляла 200 Дж/см². При отсутствии выраженной фототоксической реакции (отека, болезненности) на последующих сеансах доза увеличивалась до 300–400 Дж/см². Время экспозиции составляло 10–20 минут в зависимости от площади очага. Курс ФДТ включал 10–12 процедур, после чего проводилась оценка ответа.

Исходы исследования

Основной исход исследования.

Основным исходом являлась частота достижения полной клинической ремиссии, определяемая как полное исчезновение всех кожных проявлений грибовидного микоза, подтвержденное клинически; а также частота достижения частичной ремиссии — уменьшение площади поражения кожи на 50% и более от исходного уровня; и медиана длительности ремиссии — время от момента достижения полной ремиссии или частичной ремиссии до фиксации первого рецидива.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительными исходами служили:

• общая частота рецидивов за весь период наблюдения, а также годичная частота рецидивов;
• связь количества проведенных процедур и продолжительности терапии с достижением ответа;
• частота нежелательных явлений, потребовавших прерывания или модификации лечения.

 

Методы регистрации исходов

Источником данных для оценки исходов служили медицинские карты стационарных и амбулаторных пациентов, протоколы осмотров, фотодокументация кожных покровов. Ответ на лечение оценивался последовательно для каждого пациента на основании клинического осмотра, проводившегося до начала терапии, каждые 2–8 недель в процессе лечения, а затем каждые 3–6 месяцев в период наблюдения (от 1 до 5 лет). Кожные проявления оценивались визуально с описанием типа высыпаний (пятна, бляшки, узлы), их локализации, площади поражения и динамики.

Категории ответа определялись следующим образом: Полная ремиссия соответствовала полному исчезновению всех кожных очагов; частичная ремиссия определялась как уменьшение площади поражения или количества очагов на ≥50% от исходного уровня без появления новых элементов; стабилизацией заболевания служило изменение площади поражения в диапазоне от уменьшения на 49% до увеличения на 24% относительно исходного уровня при отсутствии появления новых высыпаний; а прогрессирование — как увеличение площади поражения на ≥25% от исходного уровня, появление новых бляшек или опухолевых элементов.

Длительность ремиссии рассчитывалась как временной интервал от даты достижения полной или частичной ремиссии до даты первого документированного рецидива. Рецидивом считалось появление новых очагов ГМ после достижения полной ремиссии. Для пациентов, у которых ремиссия сохранялась до окончания периода наблюдения, длительность ремиссии оценивалась на дату последнего осмотра.

Частота рецидивов оценивалась как доля пациентов, у которых зафиксирован хотя бы один рецидив за весь период наблюдения, а также как годичная частота рецидивов (в течение 12 месяцев после достижения ответа).

Из протоколов лечения извлекались следующие параметры: общее количество проведенных сеансов ПУВА- или ФДТ-терапии, продолжительность курса лечения (в неделях).

Анализ в подгруппах

Дополнительный анализ проводился в следующих подгруппах: по полу (мужчины, женщины), по возрасту, по типу высыпаний, по количеству сеансов ПУВА/ФДТ и по достигнутому ответу.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывали.

Статистические методы

Статистический анализ данных был проведен посредством языка программирования Python с помощью библиотек scipy и statsmodels, графики – Python библиотека matplotlip на платформе Google Colaboratory (Google Research, США).

Количественные переменные (возраст, количество сеансов, длительность ремиссии в месяцах) проверены на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Поскольку распределение отличалось от нормального (p < 0,05), количественные переменные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (IQR) с указанием 25-го и 75-го процентилей: Me [Q1; Q3]. Категориальные переменные (пол, тип терапии, достижение полного/частичного регресса) представлены в виде абсолютных значений (n) и процентов (%).

Сравнение количественных переменных между группами ПУВА и ФДТ выполнено с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Сравнение категориальных переменных между группами проведено с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера (при ожидаемых частотах <5).

Оценка связи между количеством сеансов и длительностью ремиссии, а также между возрастом и длительностью ремиссии выполнена с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ).

Анализ длительности ремиссии выполнен методом Каплана–Мейера. Событием считался рецидив заболевания. Пациенты, у которых ремиссия сохранялась до окончания наблюдения, цензурировались на дату последнего осмотра. Представлены медианы длительности ремиссии с 95% ДИ и вероятности сохранения ремиссии через 12, 24 и 36 месяцев. Сравнение кривых выживаемости между группами проведено с помощью лог-рангового теста. Различия считались статистически значимыми при двустороннем значении p < 0,05. Все тесты были двусторонними.

Для выявления факторов, независимо влияющих на риск рецидива (длительность без рецидивной выживаемости), использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Зависимой переменной являлось время до рецидива (в месяцах). Пациенты, у которых ремиссия сохранялась до окончания наблюдения, учитывались в анализе до даты последнего осмотра. В однофакторный анализ включались следующие переменные: тип терапии (ПУВА/ФДТ), возраст (непрерывная переменная), пол (мужской/ женский), количество сеансов (непрерывная переменная), наличие узловых форм (да/нет). Переменные с p < 0,10 в однофакторном анализе включались в многофакторную модель. Результаты представлены в виде отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Модель проверена на выполнение допущения пропорциональных рисков (тест на основе анализа остатков Шёнфельда).

Для выбора наилучшего порогового значения количества сеансов ПУВА, позволяющего прогнозировать достижение полной ремиссии, проведен ROC-анализ. В качестве зависимой переменной выступал факт достижения полной ремиссии по сравнению с частичной. Качество модели оценено по площади под ROC-кривой (AUC). Оптимальная точка отсечения определена с помощью индекса Юдена, который максимизирует сумму чувствительности и специфичности.

Результаты

Формирование выборки

Неприменимо

Характеристики выборки

Группу исследования составили 90 пациентов с ГМ, из них с пятнистой стадией – 31 человек, с бляшечной – 44, с опухолевой – 15. В рамках обследования с диагностической целью всем пациентам проводилось гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования. Все 90 пациентов соответствовали критериям отбора, и были поделены на две группы – 52 пациента получали ПУВА-терапию, 38 пациентов — фотодинамическую терапию (ФДТ).

Перед анализом эффективности была проведена оценка сопоставимости групп по основным исходным характеристикам (Таблица 1). Группы не различались по возрасту (p = 0,34) и полу (p = 0,59). В то же время количество проведенных сеансов ожидаемо различалось (p < 0,001), что обусловлено разными протоколами терапии: пациенты группы ПУВА получали в среднем 35 сеансов, тогда как в группе ФДТ курс был фиксированным и составлял 10–12 процедур.

Основные результаты исследования

Проведя анализ эффективности терапии в группе пациентов, получавших ПУВА-терапию было отмечено, что полный регресс (ПР) достигнут у 37 пациентов (71,2%), частичный регресс (ЧР) — у 15 пациентов (28,8%). Общий объективный ответ (ПР+ЧР) составил 100%. У пациентов с полным регрессом медиана количества сеансов была значимо выше, чем у пациентов с частичным регрессом: 38,0 [35, 0; 42, 5] против 20,0 [15, 0; 30, 0] (p < 0,001, U-критерий Манна–Уитни).  В группе пациентов, получавших ФДТ частичный регресс достигнут у 26 пациентов (68,4%), полный регресс не зафиксирован ни в одном случае, отсутствие эффекта отмечено у 12 пациентов (31,6%). Общий объективный ответ составил 68,4%. Медиана количества сеансов у пациентов с частичным регрессом составила 10,0 [10, 0; 11, 0], у пациентов с отсутствием эффекта — 10,0 [10, 0; 10, 0] (p = 0,28). Таким образом, ПУВА-терапия продемонстрировала достоверно более высокую эффективность по сравнению с ФДТ по всем показателям (Таблица 2).

Дополнительные результаты исследования

При анализе длительности ремиссии медиана по методу Каплана–Мейера (все 52 пациента в группе ПУВА) составила 24,0 месяца (95% доверительный интервал: 18,0–30,0). Вероятность сохранения ремиссии через 12 месяцев — 81%, через 24 месяца — 52%, через 36 месяцев — 36% (Рисунок 1).

Пациенты с полным регрессом (n=37) имели медиану длительности ремиссии 28,0 месяцев (95% ДИ: 22,0–34,0), тогда как у пациентов с частичным регрессом (n=15) медиана составила 10,0 месяцев (95% ДИ: 6,0–14,0), p < 0,001 (лог-ранговый тест).

Выявлена сильная положительная корреляция между количеством проведенных сеансов ПУВА и длительностью ремиссии (коэффициент корреляции Спирмена ρ = 0,70; 95% ДИ: 0,53–0,82; p < 0,001) (Рисунок 2).

Пациенты без узловых форм (только пятна и/или бляшки, n=39) достигали полного регресса в 87,2% случаев (34 из 39), тогда как при наличии узлов (n=13) полный регресс отмечен только в 23,1% случаев (3 из 13) (p < 0,001, точный критерий Фишера).

Медиана длительности ремиссии у пациентов без узлов составила 27,0 месяцев (95% ДИ: 21,0–33,0), у пациентов с узлами — 12,0 месяцев (95% ДИ: 9,0–15,0), p < 0,001 (лог-ранговый тест).

В группе пациентов, получавших ФДТ (только пациенты с частичным регрессом, n=26) медиана длительности ремиссии составила 12,0 месяцев (95% ДИ: 11,0–13,0). Вероятность сохранения ремиссии через 12 месяцев — 58%, через 24 месяца — 0% (ни один пациент не имел ремиссии более 13 месяцев). Корреляция между количеством сеансов и длительностью ремиссии отсутствовала (ρ = 0,09; 95% ДИ: -0,31–0,46; p = 0,66), что объясняется узким диапазоном числа сеансов (10–12).

Проведя сравнение этих двух групп видно, что медиана длительности ремиссии в группе ПУВА была в 2 раза выше, чем в группе ФДТ (24 против 12 месяцев, p < 0,001, лог-ранговый тест) (Таблица 3).

Частота полного регресса не различалась между мужчинами и женщинами: у мужчин — 20 из 29 (69,0%), у женщин — 17 из 23 (73,9%), p = 0,69 (критерий χ²). Медиана длительности ремиссии также не различалась между полами: 24,0 месяца у мужчин и 25,0 месяцев у женщин, p = 0,74 (лог-ранговый тест).

В обеих группах частота объективного ответа не различалась между мужчинами и женщинами (ПУВА: 100% у обоих полов; ФДТ: 68,4% у мужчин и 68,4% у женщин, p = 1,00).

В группе ПУВА возраст между пациентами с полным и частичным регрессом не различался, p = 0,45 (U-критерий Манна–Уитни). В группе ФДТ возраст также не различался между пациентами, p = 0,89. Корреляция между возрастом и длительностью ремиссии отсутствовала в обеих группах (ПУВА: ρ = -0,11, p = 0,45; ФДТ: ρ = -0,07, p = 0,74). Таким образом, возраст и пол не влияли на эффективность терапии.

Для оценки независимого влияния факторов на риск рецидива проведена регрессия Кокса (Таблица 4). В однофакторном анализе с риском рецидива ассоциировались тип терапии (ФДТ/ПУВА: отношение рисков (ОР)= 3,42; 95% ДИ: 2,15–5,44; p < 0,001), количество сеансов (ОР = 0,89 на 1 сеанс; 95% ДИ: 0,85–0,93; p < 0,001) и наличие узлов (ОР = 2,86; 95% ДИ: 1,72–4,76; p < 0,001). Возраст и пол значимого влияния не оказывали.

В многофакторной модели, включавшей тип терапии, количество сеансов и наличие узлов, все три фактора сохранили независимую значимость. ФДТ ассоциировалась с 2,18-кратным увеличением риска рецидива по сравнению с ПУВА (95% ДИ: 1,28–3,71; p = 0,004). Каждый дополнительный сеанс терапии снижал риск рецидива на 8% (ОР = 0,92; 95% ДИ: 0,88–0,96; p < 0,001). Наличие узлов увеличивало риск рецидива в 1,95 раза (95% ДИ: 1,12–3,40; p = 0,018).

Для определения порогового количества сеансов ПУВА, предсказывающего достижение полной ремиссии, проведен ROC-анализ (Рисунок 3). Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,85 (95% ДИ: 0,77–0,95; p < 0,001), что свидетельствует о высокой прогностической способности данного показателя. Оптимальное пороговое значение, определенное по индексу Юдена, составило 19 сеансов (чувствительность 97,3%, специфичность 53,3%). При проведении ≥25 сеансов чувствительность метода в отношении достижения полной ремиссии составила 83,8%, специфичность — 66,7%. Таким образом, проведение не менее 25 сеансов ПУВА может рассматриваться как предиктор достижения полного регресса высыпаний у пациентов с грибовидным микозом.

Нежелательные явления

В группе пациентов, получавших ПУВА-терапию (n=52), нежелательные явления зарегистрированы у 26,9% (n=14). У 3 пациентов (5,8%) наблюдалась тошнота, которая не требовала медикаментозной коррекции и купировалась самостоятельно. У 11 пациентов (21,2%) отмечены кожные реакции в виде эритемы с легким жжением и зудом. Данные симптомы успешно купировались применением эмолентов и антигистаминных (противозудных) средств системного или местного действия. Только одна пациентка (1,9%) досрочно прекратила лечение после 15 сеансов в связи с выраженной сухостью кожи и упорным зудом, расцененными как непереносимые.

В группе фотодинамической терапии (n=38) нежелательные явления носили локальный, транзиторный характер. Жжение в зоне облучения во время процедуры отметили 8 пациентов (21,1%). У 29 пациентов (76,3%) наблюдалась легкая гиперемия обработанного участка, которая самостоятельно купировалась в течение 2–3 часов после процедуры. Локальное повышение температуры кожи в зоне воздействия зафиксировано у 4 пациентов (10,5%) и также самостоятельно регрессировало через 2–3 часа. Ни один пациент в группе ФДТ не отказался от продолжения терапии из-за нежелательных явлений.

Обсуждение

Резюме результатов исследования

В настоящем ретроспективном исследовании проведен сравнительный анализ эффективности ПУВА-терапии и фотодинамической терапии у 90 пациентов с грибовидным микозом. Полученные результаты демонстрируют значительное преимущество ПУВА-терапии перед ФДТ по ключевым показателям: частоте достижения полной ремиссии (71,2% против 0%, p < 0,001), общему объективному ответу (100% против 68,4%, p < 0,001) и медиане длительности ремиссии (24 месяца против 12 месяцев, p < 0,001). Эти данные согласуются с результатами крупных европейских исследований, в которых ПУВА-терапия рассматривается как стандарт первой линии при ранних стадиях ГМ.

Интерпретация результатов исследования

Высокая эффективность ПУВА-терапии в нашем исследовании (полный регресс у 71,2% пациентов) сопоставима с данными литературы. В мета-анализе от 2019 года частота полного ответа на ПУВА-терапию при ранних стадиях грибовидного микоза составила 73,8% [7]. Такие высокие показатели могут объясняться интенсивным режимом дозирования (4 процедуры в неделю) и постепенным увеличением дозы УФА с начальных 0,5 Дж/см², что соответствует стандартным европейским протоколам.

Важным результатом нашего исследования является выявленная сильная положительная корреляция между количеством сеансов ПУВА и длительностью ремиссии (ρ = 0,70, p < 0,001). ROC-анализ позволил определить оптимальное пороговое значение — 25 сеансов (чувствительность 83,8%, специфичность 66,7%), которое может служить клиническим ориентиром для прогнозирования достижения полной ремиссии. При этом каждый дополнительный сеанс, согласно регрессии Кокса, снижал риск рецидива на 8% (ОР = 0,92; 95% ДИ: 0,88–0,96; p < 0,001). Эти данные подчеркивают важность проведения полного курса терапии, а не ограничения фиксированным числом процедур.

Использование двух фотосенсибилизаторов — оксаролена и аммифурина — в нашей практике обусловлено их доступностью и доказанной эффективностью. Оба препарата относятся к группе псораленов и имеют сопоставимый фармакокинетический профиль при приеме внутрь за 2–3 часа до облучения, что соответствует рекомендациям EORTC.

В нашем ретроспективном исследовании в группе ФДТ полный регресс не был достигнут ни у одного из 38 пациентов, частичный регресс отмечен у 68,4%, а отсутствие эффекта — у 31,6%. Медиана длительности ремиссии составила всего 12 месяцев, и ни один пациент не сохранял ремиссию более 13 месяцев. Эти результаты существенно уступают не только ПУВА-терапии в нашем исследовании, но и данным ряда зарубежных публикаций по ФДТ при ГМ. В рандомизированном исследовании FLASH III фазы с использованием топического гиперицина при ранних стадиях ГМ частота объективного ответа составила 49% после трех циклов терапии, а полный регресс был достигнут у 16% пациентов [5]. В нашем исследовании полный регресс отсутствовал, что может объясняться несколькими факторами.

Во-первых, протокол ФДТ в нашей клинике предусматривал проведение процедур всего 1 раз в неделю, тогда как в большинстве исследований ФДТ при ГМ рекомендуется кратность 2–3 раза в неделю. Недостаточная частота сеансов могла привести к субоптимальной кумулятивной дозе фотосенсибилизатора и светового излучения.

Во-вторых, используемая доза светового излучения (200–400 Дж/см²) при длине волны 66±2 нм находится в нижней границе терапевтического диапазона для хлорина Е6. По данным производителей и клинических исследований, оптимальная доза для поверхностных опухолей кожи составляет 300–500 Дж/см². В нашей практике доза составляла 300 Дж/см², что могло не давать ожидаемую эффективность.

В-третьих, в качестве фотосенсибилизатора использовался гель на основе спируллины (хлорин Е6). Хотя хлорин Е6 является эффективным фотосенсибилизатором второго поколения с высоким коэффициентом поглощения в красной области спектра, его применение при ГМ изучено недостаточно. Большинство исследований ФДТ при кожных лимфомах проведено с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК) или метиламинолевулинатом (МАЛ). Спируллина как источник хлорина Е6 может иметь вариабельную биодоступность и проникновение в толщу кожи, особенно при бляшечных и узловых формах ГМ.

Регрессионный анализ Кокса показал, что тип терапии (ФДТ/ПУВА) является независимым фактором риска рецидива при одновременном учете количества сеансов и наличия узловых форм (ОР = 2,18; 95% ДИ: 1,28–3,71; p = 0,004). Иными словами, различия в эффективности между группами не объясняются исключительно разным количеством процедур.

Интересно отметить, что в группе ФДТ, в отличие от ПУВА, корреляция между количеством сеансов и длительностью ремиссии отсутствовала (ρ = 0,09, p = 0,66). Это объясняется узким диапазоном сеансов в группе ФДТ (10–12), который был фиксированным по протоколу и не зависел от клинического ответа. Возможно, увеличение числа сеансов ФДТ (например, до 20–30) или переход на более интенсивный режим (2–3 раза в неделю) могло бы повысить эффективность, однако такие данные в нашем ретроспективном анализе отсутствуют.

Наличие узловых форм ГМ оказалось неблагоприятным прогностическим фактором в обеих группах. У пациентов с узлами полный регресс на ПУВА достигнут только в 23% случаев (против 87% у пациентов без узлов), а в группе ФДТ — ни в одном случае. Согласно регрессии Кокса, наличие узлов увеличивало риск рецидива в 1,95 раза (p = 0,018). Эти данные согласуются с литературой: узловые формы ГМ требуют более агрессивной терапии (системная химиотерапия, лучевая терапия, экстракорпоральная фотохимиотерапия) и реже отвечают на дерматотропные методы [4]. Таким образом, пациентам с узловыми формами следует предлагать альтернативные методы лечения, а ПУВА или ФДТ могут рассматриваться лишь как паллиативная опция.

В нашем исследовании возраст и пол не влияли на эффективность ни ПУВА, ни ФДТ (p > 0,05 для всех сравнений). Отсутствие возрастных ограничений делает ПУВА-терапию приемлемым методом для пожилых пациентов, которые составляют значительную часть когорты ГМ (в нашем исследовании медиана возраста 62 года, максимальный возраст — 85 лет). Это соответствует данным литературы: в исследовании 2018 года у пациентов с ГМ в возрасте 65–84 лет полный ответ на ПУВА достигнут в 76,9% случаев [8], а по данным десятилетнего ретроспективного анализа (2025 года), 83,2% пожилых пациентов (средний возраст 70,2 года) с различными дерматозами, включая ГМ, продемонстрировали клиническое улучшение на фоне фототерапии [9]. 

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов.

1. Ретроспективный дизайн является основным ограничением. Возможны систематические ошибки, связанные с неполнотой медицинской документации и отсутствием стандартизации оценки ответа.
2. Несравнимые протоколы терапии между группами: ПУВА проводилась с кратностью 4 раза в неделю (в среднем 35 сеансов), тогда как ФДТ — 1 раз в неделю (всего 10–12 сеансов). Различия в интенсивности и кумулятивной дозе могли внести вклад в наблюдаемые различия эффективности, хотя регрессия Кокса с поправкой на количество сеансов частично нивелирует этот эффект.
3. Различные фотосенсибилизаторы в группах (псоралены/хлорин Е6) и разная длина волны (УФА для ПУВА, видимый свет для ФДТ) не позволяют полностью исключить влияние этих факторов на результаты.
4. Относительно небольшой размер выборки (n=90), особенно в подгрупповом анализе.
5. Проведение исследования на базе одного центра ограничивает возможность обобщения полученных результатов.

Заключение

ПУВА-терапия является высокоэффективным методом лечения грибовидного микоза, обеспечивающим полный регресс у 71,2% пациентов и медиану длительности ремиссии 24 месяца. ФДТ по протоколу, использованному в нашем исследовании (1 раз в неделю, 10–12 сеансов, хлорин Е6), демонстрирует значительно более низкую эффективность (отсутствие полных регрессов, медиана ремиссии 12 месяцев) и не может рекомендоваться как альтернатива ПУВА первой линии. Тем не менее, у отдельных пациентов с ограниченными формами и противопоказаниями к ПУВА ФДТ может давать частичный клинический ответ. Количество сеансов ПУВА является сильным независимым предиктором достижения полной ремиссии (оптимальный порог ≥ 25 сеансов), а наличие узловых форм ассоциировано с худшим прогнозом независимо от метода терапии.

 

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Table 1. Baseline characteristics of patients

 

Показатель	ПУВА (n=52)	ФДТ (n=38)	p-value
Возраст, лет, Me [IQR] (min–max)	62,0 [50, 5; 69, 0] (24–85)	60,0 [42, 0; 68, 0] (27–80)	0,34*
Пол, n (%): мужчины / женщины	29 (55,8%) / 23 (44,2%)	19 (50,0%) / 19 (50,0%)	0,59**
Количество сеансов, Me [IQR] (min–max)	35,0 [25, 0; 41, 0] (13–49)	10,0 [10, 0; 10, 0] (10–12)	<0,001*

    *U-критерий Манна–Уитни; **критерий χ².

 

 

Таблица 2. Сравнение эффективности ПУВА и ФДТ

Table 2. Comparison of the efficacy of PUVA and PDT

 

Показатель	ПУВА (n=52)	ФДТ (n=38)	p-value*
Полный регресс, n (%)	37 (71,2%)	0 (0%)	<0,001
Частичный регресс, n (%)	15 (28,8%)	26 (68,4%)	<0,001
Нет эффекта, n (%)	0 (0%)	12 (31,6%)	<0,001
Объективный ответ, n (%)	52 (100%)	26 (68,4%)	<0,001

*Точный критерий Фишера.

 

 

 

Таблица 3. Показатели выживаемости без рецидива

Table 3. Recurrence-free survival rates

 

Показатель	ПУВА (n=52)	ФДТ (n=26)*	p-value**
Медиана длительности ремиссии, мес (95% ДИ)	24,0 (18,0–30,0)	12,0 (11,0–13,0)	<0,001
Вероятность ремиссии через 12 мес, %	81%	58%
Вероятность ремиссии через 24 мес, %	52%	0%
Вероятность ремиссии через 36 мес, %	36%	0%

*В анализ включены только пациенты с частичным регрессом (n=26), так как у пациентов без эффекта ремиссия отсутствовала.
**Лог-ранговый тест.

 

 

Таблица 4. Регрессионный анализ Кокса (факторы риска рецидива)

Table 4. Cox regression analysis (risk factors for recurrence)

 

Фактор	Однофакторный анализ		Многофакторный анализ
	ОР (95% ДИ)	p-value	ОР (95% ДИ)	p-value
ФДТ (ПУВА)	3,42 (2,15–5,44)	<0,001	2,18 (1,28–3,71)	0,004
Количество сеансов (на 1 дополнительный сеанс)	0,89 (0,85–0,93)	<0,001	0,92 (0,88–0,96)	<0,001
Наличие узлов (да/нет)	2,86 (1,72–4,76)	<0,001	1,95 (1,12–3,40)	0,018
Возраст (на 1 год)	1,01 (0,99–1,03)	0,32	-	-
Пол (жен./муж.)	0,92 (0,58–1,46)	0,72	-	-

Примечания к таблице:
ОР — отношение рисков; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
В многофакторную модель включались переменные с p < 0,10 в однофакторном анализе.
Допущение пропорциональных рисков выполнено (тест Шёнфельда, p > 0,05 для всех ковариат).

About the authors

Olga Yu. Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, V.A. Rakhmanov Department of Skin and Venereal Diseases

Russian Federation, Moscow

Ekaterina Dunaeva

ФГАОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова

Author for correspondence.
Email: dunaevaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5458-4991

врач-дерматовенеролог, ассистент кафедры кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова

Russian Federation

Konstantin V. Smirnov

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: puva3@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7660-7958
SPIN-code: 2054-1086

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119992

References

Supplementary files