Dimethyl fumarate in the systemic therapy of psoriasis: mechanisms of action, clinical effectiveness, safety, and future prospects

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз ― хроническое иммуновоспалительное заболевание мультифакторной природы с системными проявлениями, ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, в патогенезе которого ключевую роль играет дисрегуляция иммунологической оси IL-23/Th17. Доминирующее значение в развитии псориаза имеют генетические факторы.

Общие сведения о распространённости, патогенезе и терапевтических подходах к лечению псориаза

Псориаз относится к числу наиболее распространённых заболеваний кожи и, согласно литературным данным, встречается у 1–2% населения стран мира. По данным официальной государственной статистики, распространённость псориаза в Российской Федерации в 2021 году составляла 243,7 заболевания на 100 000 населения, заболеваемость ― 59,3/100 000¹.

Псориаз имеет выраженную генетическую предрасположенность, и аллель HLA-C I класса лейкоцитарного антигена человека (human leukocyte antigen, HLA) является основным геном риска развития заболевания.

Гистологическая картина псориатической бляшки включает эпидермальную гиперплазию, неоваскуляризацию, воспалительные инфильтраты, состоящие из дермальных дендритных клеток, макрофагов, Т-клеток и нейтрофилов. Воспалительные пути, активные при вульгарном псориазе, демонстрируют дискретные различия, которые объясняют различные иммунные фенотипы [1]. Кроме того, важную роль играет метаболическое перепрограммирование эпидермальных кератиноцитов и иммунных клеток, в результате которого развиваются гиперплазия зависимых от гликолиза кератиноцитов и продукция воспалительных цитокинов. Гликолиз обеспечивает энергию для пролиферации кератиноцитов, а также высвобождает молочную кислоту для облегчения дифференцировки иммунных клеток. В свою очередь дифференцированные иммунные клетки дополнительно стимулируют гликолиз кератиноцитов, высвобождая воспалительные факторы, образуя тем самым иммунометаболическую петлю. Взаимодействие между иммунными и метаболическими путями способствует устойчивой пролиферации кератиноцитов и секреции различных воспалительных факторов иммунными клетками [2].

В качестве центрального воспалительного каскада в патогенезе псориаза рассматривается IL-23-опосредованная активация пути Th17 [3], способствующая выработке ключевых провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (interleukin, IL) 17, 23 и фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), которые поддерживают эпидермальное ремоделирование и ускоренный оборот клеток кожи [4]. Клетки Th17 ― подмножество CD4+ T-хелперных клеток (T-helper, Th), продуцирующих IL-17, способствующих хроническому воспалению путём рекрутирования нейтрофилов и макрофагов, играют решающую роль в аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз и псориаз. Диметилфумарат (ДМФ) способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток (regulatory T cells, Tregs) и одновременно снижает дифференцировку и активность клеток Th1 и Th17. Очень интересным оказался тот факт, что применение ДМФ снижало частоту повторов рецидивирующего рассеянного склероза посредством избирательного истощения Т- и В-клеток памяти [5]. Клетки памяти ответственны за индукцию быстрого и эффективного ответа против ранее распознанного антигена. В то время как эффекторные Т-клетки памяти (долгоживущие лимфоциты, обеспечивающие быстрый вторичный иммунный ответ в тканях, которые, в отличие от наивных клеток, мгновенно вырабатывают цитокины и уничтожают антигены, циркулируя в слизистых и коже) быстро мигрируют в очаги воспаления для организации иммунного ответа, центральные Т-клетки памяти, обитающие в лимфоузлах и селезёнке, разрастаются после рестимуляции антигена, а затем дифференцируются в Т-клетки эффекторной памяти. Следовательно, истощение клеток памяти может быть полезным для снижения частоты рецидивов при аутоиммунном заболевании [5]. В исследовании ДМФ снижал частоту повторов рецидивирующего рассеянного склероза и количество новых поражений, измеренных с помощью магнитно-резонансной томографии, избирательно истощая Т- и В-клетки памяти и способствуя сдвигу в сторону толерогенного иммунного профиля [5], однако в настоящее время ещё не проведены исследования возможности снижения частоты рецидивов псориаза с помощью применения ДМФ.

Тяжёлое течение псориаза может сопровождаться системным воспалением, которое в итоге способствует развитию ряда коморбидных состояний: метаболического синдрома с неалкогольной жировой болезнью печени, сердечно-сосудистой патологии, обструктивной болезни лёгких, воспалительных заболеваний кишечника и других, а также ассоциировано с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона (увеличение относительного риска до 6,52), витилиго (увеличение относительного риска до 6,39), очаговая алопеция (увеличение относительного риска до 5,56), а также аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и сахарный диабет 1-го типа, что отражает системный характер заболевания и его мультиорганное влияние. Приблизительно у 15–30% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит. Псориаз оказывает также негативное влияние на психическое здоровье: среди пациентов с псориазом повышена распространённость депрессии, тревоги и суицидальных мыслей [6–8].

Согласно актуальным на момент публикации клиническим рекомендациям Минздрава России от 2023 года¹, при псориазе средней или выраженной степени тяжести назначается системная терапия, которая включает различные классы препаратов. Традиционные системные препараты (метотрексат, циклоспорин, ацитретин) остаются важной частью терапевтического алгоритма и применяются с учётом профиля безопасности и коморбидности пациента, однако, несмотря на доступность и эффективность, их применение может быть ограничено органной токсичностью вследствие вызываемого ими оксидативного стресса (табл. 1) [9–11]. В отличие от традиционных системных препаратов, ДМФ активирует путь Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), который обеспечивает защиту от окислительного стресса [12], улучшает функцию печени, антиоксидантный статус, повышая экспрессию антиоксидантных ферментов ― каталазы и глутаматцистеинлигазы.

 

Таблица 1. Побочные эффекты при применении системных препаратов для лечения псориаза

Table 1. Adverse effects of systemic drugs used for the treatment of psoriasis

Препарат	Побочные эффекты
Метотрексат	Результаты показали, что по крайней мере два механизма участвуют в индуцированной метотрексатом гепатотоксичности [9]: окислительный стресс через истощение глутатиона и нарушение клеточного дыхания
Ацитретин	Ацитретин индуцирует митохондриальную дисфункцию и чрезмерное образование АФК, что приводит к окислительному стрессу и высвобождению DAMP. Это приводит к усилению регуляции провоспалительных цитокинов: IL-6 играет ключевую роль в активации JAK/STAT3, дополнительно усиливая воспалительные и фиброзные ответы. Апоптотическая передача сигналов также усиливается посредством активации каспазы-3, способствуя повреждению печени, вызванному ацитретином [10]
Циклоспорин	Снижение цитозольного кальция после ингибирования пути кальция/кальциневрина связано с повышенным уровнем АФК. Циклоспорин в качестве ингибитора кальциневрина способствует образованию АФК, окислительно-восстановительному дисбалансу и повреждению митохондрий, вызывая гепатотоксичность. Циклоспорин может вызывать накопление АФК митохондрий без участия кальциневрина. Циклоспорин может усиливать выработку АФК, стимулируя пути NF-kB и TLR4 [11]

Примечание. DAMP ― связанные с повреждением молекулярные паттерны; IL ― интерлейкин; JAK/STAT3 ― сигнальный путь, ключевая роль которого заключается в передаче сигналов от цитокинов, гормонов и факторов роста внутрь клетки, регулируя тем самым транскрипцию генов; NF-kB ― ядерный фактор «каппа-би»; TLR4 ― толл-подобный рецептор 4; АФК ― активная форма кислорода.

Note: DAMP, damage-associated molecular pattern; IL, interleukin; JAK/STAT3, Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3; NF-kB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; TLR4, toll-like receptor 4; АФК, reactive oxygen species.

 

В последние годы получили распространение таргетные синтетические препараты ― малые молекулы для перорального применения, включая ингибиторы фосфодиэстеразы-4 и янус-киназ. Отдельную группу составляет генно-инженерная биологическая терапия, представленная моноклональными антителами и рецепторными белками, направленными на ключевые звенья иммуновоспалительного каскада (ингибиторы TNF-α, IL-12/23, IL-17 и IL-23). Выбор конкретного подхода определяется тяжестью заболевания, наличием псориатического артрита, сопутствующей патологией, а также целями и ожидаемой скоростью клинического ответа¹. В ряде клинических ситуаций генно-инженерные биологические препараты назначают в качестве терапии первой линии: например, при тяжёлом течении псориаза (PASI > 20; DLQI > 10) с быстрым прогрессированием, при активном псориатическом артрите с эрозивными изменениями, при неэффективности или непереносимости традиционных системных препаратов. Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность, генно-инженерная биологическая терапия имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при выборе тактики лечения. Одной из особенностей является риск рецидива заболевания после прерывания терапии, что особенно характерно для пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением псориаза [13]. Кроме того, при интермиттирующем применении возможно снижение эффективности терапии, в том числе вследствие формирования нейтрализующих антител. В ряде случаев повторная смена препаратов внутри классов ингибиторов TNF-α или интерлейкинов может сопровождаться уменьшением клинического ответа и затруднением достижения состояния «чистой» или «почти чистой» кожи. Отдельного внимания заслуживает риск развития иммуноопосредованных нежелательных явлений [7, 14, 15]: в частности, описаны случаи возникновения аутоиммунных заболеваний на фоне терапии ингибиторами TNF-α, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Применение ингибиторов IL-17A также может сопровождаться усилением или обострением отдельных иммуноопосредованных заболеваний, включая буллёзный пемфигоид, что, вероятно, связано с нарушением баланса иммунной регуляции. Кроме того, для иксекизумаба описаны случаи развития крапивницы, которые, по данным отдельных наблюдений, могут ассоциироваться с особенностями локального иммунного ответа кожи и ранним рецидивом псориаза после отмены терапии. Существенным недостатком генно-инженерной биологической терапии является также её непрерывное, а иногда пожизненное применение, поэтому препаратами первой линии системной терапии псориаза как в России, так и в Европе всё ещё остаются иммуносупрессанты. В частности, согласно итальянским клиническим рекомендациям, до назначения биологических препаратов при псориазе средней и тяжёлой степени показано применение системной терапии [16, 17]: диметилфумаратом, метотрексатом, циклоспорином и ацитретином. Согласно Европейским руководящим принципам, ДМФ рассматривается как системный препарат первой линии для постоянного приёма [18, 19].

ДИМЕТИЛФУМАРАТ: СИСТЕМНЫЙ ПРЕПАРАТ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

Диметилфумарат (ДМФ) ― сложный эфир фумаровой кислоты. Впервые ДМФ был применён немецким химиком Вальтером Швекендиеком (Walter Schweckendiek) в 1959 году с целью лечения собственного заболевания. Первоначально ДМФ был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) под торговым названием Tecfidera® для лечения рецидивирующего рассеянного склероза [20]. Производные фумарата используются в терапии псориаза в Германии с 1950-х годов. Первый фумарат (Fumaderm²) одобрен в Германии с 1994 года для лечения тяжёлого псориаза, а для лечения умеренного псориаза ― с 2008 года. Препарат Skilarence®³ на основе диметилфумарата зарегистрирован в Европе для лечения псориаза в 2017 году [21]. В Российской Федерации препарат на основе диметилфумарата под торговым наименованием Нептимо® (30 мг и 120 мг) впервые зарегистрирован в 2025 году.

Механизм действия диметилфумарата

Сложные эфиры фумаровой кислоты ― химические соединения, полученные из ненасыщенной дикарбоновой кислоты. На их основе были разработаны препараты для лечения псориаза, содержащие ДМФ и соли моноэтилфумарата в качестве основных соединений [22]. ДМФ представляет собой α, β-ненасыщенную органическую малую молекулу с высокоэлектрофильным характером. После перорального приёма ДМФ быстро превращается в активный метаболит ― монометилфумарат, который и реализует основные фармакологические эффекты препарата. Однако последние данные свидетельствуют о том, что ДМФ является не пролекарством, а активным лекарственным средством, которое вследствие повышенной химической реакционной способности может быть даже более эффективным, чем монометилфумарат. Кроме того, отсутствие заряда позволяет ДМФ свободно проникать в клетки для достижения внутриклеточных мишеней.

При псориазе ДМФ реализует многочисленные патогенетически обоснованные эффекты (табл. 2), способствующие улучшению клинической картины при псориазе. Помимо противовоспалительного и толерогенного действия, ДМФ активирует путь Nrf2, обеспечивающий защиту от окислительного стресса; также ДМФ улучшает функцию печени, антиоксидантный статус, повышая экспрессию антиоксидантных ферментов каталазы и глутаматцистеинлигазы.

 

Таблица 2. Звенья патогенеза псориаза и патогенетически обоснованное действие диметилфумарата при псориазе

Table 2. Key elements of psoriasis pathogenesis and the pathogenetically substantiated action of dimethyl fumarate in psoriasis

Звенья патогенеза псориаза	Патогенетически обоснованное действие ДМФ при псориазе
IL-23-опосредованная активация пути Th17 рассматривается как центральный воспалительный каскад [3]. Нерегулируемые клетки Th17 нарушают иммунную толерантность и атакуют ткани	ДМФ способствует дифференцировке Tregs и одновременно снижает дифференцировку и активность клеток Th1 и Th17. Сдвиг в сторону Th2-опосредованного иммунного ответа, уменьшение Th1-подобных Th17-лимфоцитов и увеличение регуляторных CD56bright NK-клеток способствует сдвигу в сторону толерогенного иммунного профиля [5]. ДМФ вызывает сдвиг в созревании дендритных клеток от клеток типа 1 к клеткам типа 2 и способствует созреванию незрелых Т-клеток, преимущественно в Th2 над Th1 [23]
Воспаление: NF-κB является транскрипционным фактором, который контролирует экспрессию многочисленных провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии; активация Nrf2 может ослабить псориатическое воспаление кожи с помощью антиоксидантной и противовоспалительной активности [24]	ДМФ ингибирует NF-κB, что приводит [3]: к ингибированию продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии молекул адгезии; ингибированию дифференцировки дендритных клеток; при более высоких концентрациях ― к индукции апоптоза. ДМФ модифицирует специфические остатки цистеина на Keap1, что приводит к диссоциации его комплекса с Nrf2 и активации Nrf2. Это позволяет Nrf2 транслоцироваться в ядро, где он связывается с элементами антиоксидантного ответа в ДНК и способствует транскрипции генов, участвующих в антиоксидантных реакциях, таких как гем-оксигеназа-1 (HO-1), глутатион-S-трансфераза (GST) и NAD(P)H хинон-дегидрогеназа 1 (NQO1). Пероральный приём ДМФ снижает уровни экспрессии мРНК воспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-23a и IL-17A) Nrf2-зависимым способом
Патологический ангиогенез/неоваскуляризация ― процесс, способствующий образованию псориатических бляшек	ДМФ ингибирует образование новых кровеносных сосудов посредством экспрессии VEGFR-2 [25]
Гиперпролиферация кератиноцитов вследствие метаболического перепрограммирования кератиноцитов и иммунных клеток	ДМФ и его метаболит монометилфумарат инактивируют гликолитический фермент GAPDH, подавляя тем самым аэробный гликолиз в миелоидных и лимфоидных клетках и предотвращая иммунную активацию. Ингибируя аэробный гликолиз, ДМФ может ограничивать подачу энергии провоспалительным клеткам, снижая тем самым их пролиферацию и активность. ДМФ снижает экспрессию маркера пролиферации Ki-67 [26]
Стресс-индуцированное обострение псориаза / психоэмоциональные нарушения при псориазе	ДМФ может оказывать анксиолитический (противотревожный) эффект, предотвращая CSDS-индуцированную активацию сигнального пути NLRP3/каспаза-1/IL-1β и облегчая гиперактивность нейронов базолатеральной миндалины [2]. Вероятно, ДМФ оказывает нейропротекторное действие против депрессии посредством подавления нейровоспаления через сигнальный путь HCAR2/Nrf2

Примечание. ДМФ ― диметилфумарат; IL ― интерлейкин; Th ― Т-хелпер; Tregs ― регуляторные Т-клетки; NF-kB ― ядерный фактор «каппа-би»; Keap1 ― белок, ключевой регулятор пути Nrf2; Nrf2 ― ядерный фактор эритроидного происхождения 2; TNF-α ― фактор некроза опухоли-α; VEGFR-2 ― рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2; GAPDH ― глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа; Ki-67 ― маркер пролиферативной активности опухолевой клетки; CSDS ― сигнальный путь, связанный с активацией инфламмасомы NLRP3, каспазы-1 и интерлейкина-1; HCAR2 — гидроксикарбоновый рецептор 2.

Note: ДМФ, dimethyl fumarate; IL, Interleukin; Th, T-helper; Tregs, regulatory T cells; NF-kB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; KEAP1, Kelch-like ECH-associated protein 1; Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2; TNF-α, tumor necrosis factor-α; VEGFR-2, vascular endothelial growth factor receptor 2; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; Ki-67, proliferation index; CSDS, caspase-1-dependent signaling pathway; HCAR2, hydroxycarboxylic acid receptor 2.

 

Клиническая эффективность

В литературе описаны исследования по изучению эффективности ДМФ в различных популяциях пациентов с бляшечным псориазом. Так, в проспективном исследовании (676 пациентов с псориазом средней и тяжёлой степени) на фоне 52-недельной терапии ДМФ отмечено выраженное снижение тяжести заболевания: по индексу распространённости и тяжести псориаза PASI (Psoriasis Area and Severity Index) среднее значение уменьшилось на 79,5% (анализ наблюдаемых случаев), при этом доля пациентов, достигших PASI 75, составила более 60%. Одновременно наблюдалось значительное улучшение клинического состояния ногтей, ладонно-подошвенной поверхности и волосистой части головы, а также уменьшение выраженности зуда и улучшение показателей качества жизни [27]. Сходные результаты получены в исследовании DIMESKIN-1 (фаза IV): 46% пациентов с псориазом средней и тяжёлой степени достигли PASI 75 уже к 24-й неделе лечения, и данный эффект сохранялся к 52-й неделе терапии. При этом отмечалось устойчивое снижение площади поражения кожи, а также значимое улучшение качества жизни: более 70% пациентов к 52-й неделе лечения достигли ≤ 5 баллов по дерматологическому опроснику качества жизни DLQI (Dermatology Life Quality Index), что соответствует минимальному влиянию заболевания на повседневную активность [28].

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендует использовать две конечные точки для оценки эффективности, включая проверенную стандартизированную глобальную шкалу PGA (Physician Global Assessment ― оценка тяжести воспалительных заболеваний кожи врачом) и PASI [29]. Данные реальной клинической практики также подтверждают эффективность ДМФ. В ретроспективном исследовании M. Esposito и соавт. [30] продемонстрировано статистически значимое снижение PASI, PGA, выраженности зуда и DLQI уже в течение 48 недель терапии, при этом клиническое улучшение наблюдалось также в зонах проблемной локализации (лицо, гениталии, кожа головы). Важно отметить, что терапия сохраняла эффективность даже в условиях сопутствующей инфекции SARS-CoV-2 без необходимости её отмены.

Отдельный интерес представляют данные пациентов с относительно низкими значениями PASI, но высоким влиянием заболевания на качество жизни. В исследовании S. Gerdes и соавт. [31] показано, что доля пациентов с PASI < 3 увеличилась до 55,3% к 24-й неделе и до ≥ 90% к 52-й неделе, а доля пациентов с DLQI ≤ 5 — более чем в 3 раза. Улучшение отмечалось независимо от конкретного клинического фенотипа (поражение видимых зон, зуд, поражение ногтей и др.), что свидетельствует о широкой применимости ДМФ в клинической практике.

Данные систематического обзора K.J. Mason и соавт. [32] указывают, что при применении сложных эфиров фумаровой кислоты до 76% пациентов достигают PASI 75 в течение 12 месяцев терапии, при этом отмечаются удовлетворительные показатели приверженности пациентов терапии и возможности её длительного применения.

Важным аспектом эффективности ДМФ является его влияние на качество жизни. В исследовании P. van de Kerkhof и соавт. [33] показано, что ДМФ обеспечивал значимое улучшение DLQI по сравнению с плацебо уже к 16-й неделе терапии, причём ранний клинический ответ (на 8-й неделе) являлся предиктором дальнейшего улучшения качества жизни, а эффект терапии не зависел от исходной тяжести заболевания, что подчёркивает универсальность клинического ответа.

Таким образом, ДМФ обеспечивает клинически значимое снижение тяжести псориаза, улучшение качества жизни и устойчивый эффект при длительном применении.

Особенности приёма препарата

Рекомендуется постепенное увеличение дозы ДМФ⁴ (табл. 3). Суточная доза 360–480 мг обычно достаточна, за исключением пациентов с избыточным весом. Экспертный консенсус выявил, что время, необходимое для достижения оптимального клинического ответа, варьирует, и предлагает оценивать эффективность быстродействующих лекарств (инфликсимаб, адалимумаб и устекинумаб) на 16-й неделе, препаратов замедленного действия (метотрексат, этанерцепт и ДМФ) ― на 24-й неделе [34].

 

Таблица 3. Схема приёма диметилфумарата

Table 3. Dosing schedule of dimethyl fumarate

Схема приёма
Недели	1	2	3	4	5	6	7	8	9
Разовая доза, мг	30	30	30	120	120	120	120	120	120
Утро	0	1	1	0	1	1	1	2	2
День	0	0	1	0	0	1	1	1	2
Вечер	1	1	1	1	1	1	2	2	2
Суточная доза, мг	30	60	90	120	240	360	480	600	720

 

Одним из полезных аспектов лечения ДМФ является метаболизм неспецифическими эстеразами, в результате чего прямые взаимодействия с другими лекарственными препаратами отсутствуют [24].

Профиль безопасности применения

Долгосрочный и краткосрочный профиль безопасности ДМФ хорошо изучен. Два исследования продемонстрировали высокую частоту долгосрочного приёма ДМФ. Так, немецкое исследование показало, что ДМФ имеют самую высокую длительность применения по сравнению с другими препаратами первой линии терапии псориаза [35], в то время как ирландское ретроспективное исследование продемонстрировало частоту четырёхлетней приверженности приёма препаратов: фумаратов ― 60%, этанерцепта и адалимумаба ― по 40%, инфликсимаба ― 70% [36]. Высокая частота длительного приёма фумаратов по сравнению с высокоэффективными биологическими препаратами связана с развитием неэффективности через 1 или 2 года их применения.

Большинство нежелательных явлений при применении ДМФ в клиническом исследовании классифицировались как лёгкие, управляемые и не приводили к прекращению лечения. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, приливы и лимфопения.

Что касается рисков, связанных с возможными иммуносупрессивными эффектами ДМФ, реестр PsoBest не выявил существенных различий в риске побочных эффектов между ДМФ и другими иммуносупрессивными методами лечения, включая адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, анти-TNF-α, устекинумаб, биологические препараты, метотрексат, циклоспорин [37].

Наиболее распространёнными побочными эффектами ДМФ являются приливы (спонтанное и преходящее покраснение лица и/или шеи, возникающее через 1–5 часов после приёма фумаратов) и желудочно-кишечные проблемы, хотя невозможно предсказать степень их выраженности (табл. 4). В исследовании BRIDGE наиболее распространёнными побочными эффектами приёма ДМФ были диарея, дискомфорт в животе, приливы и лимфопения, которые отмечались преимущественно в первые 3 месяца лечения [38].

 

Таблица 4. Наиболее вероятные побочные эффекты от приёма диметилфумарата и способы их контроля

Table 4. Common dimethyl fumarate-related adverse effects and their management

Наиболее вероятные побочные эффекты ДМФ	Рекомендации по преодолению/контролю побочных эффектов
Приливы [39]	Длительная терапия (от 3 мес): вероятность приливов снижается во время длительной терапии Приём самых высоких суточных доз ДМФ вечером Использование профилактических ингибиторов простагландинов, вызывающих расширение сосудов (например, ацетилсалициловой кислоты в дозе 325–500 мг)
Желудочно-кишечные явления (диарея, тошнота, вздутие живота и др.) [39]	Длительная терапия (от 3 мес): связанные с ЖКТ побочные эффекты обычно развиваются с диапазона доз 120–240 мг ДМФ в день, но исчезают при длительной терапии Приём самой высокой суточной дозы вечером и употребление препарата с молочными продуктами При достижении очищения кожи рекомендуется снижение дозы ДМФ до последней хорошо переносимой дозы В отдельных случаях для коррекции желудочно-кишечных симптомов подходят антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы
Лимфопения [40, 41]	Пациенты, начинающие приём ДМФ, должны контролировать уровень лимфоцитов каждые 3 мес Если уровень лимфоцитов падает ниже 1000 кл./мкл, анализы крови следует проводить каждый месяц Если количество лимфоцитов составляет < 700 кл./мкл в двух последовательных тестах, следует остановить приём ДМФ и назначить другую терапию Ввиду возможного усиления иммуносупрессии следует избегать совместного применения ДМФ с ретиноидами, циклоспорином, иммуносупрессантами и цитостатиками

Примечание. ДМФ ― диметилфумарат; ЖКТ ― желудочно-кишечный тракт.

Note: ДМФ, dimethyl fumarate; ЖКТ, gastrointestinal tract.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Современные данные позволяют рассматривать ДМФ как обоснованный вариант системной терапии у взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжёлой степени [19].

Основным результатом настоящего обзора является подтверждение того факта, что эффективность препарата Нептимо® сопоставима с классическими синтетическими препаратами первой линии (метотрексат, циклоспорин), однако профиль безопасности и переносимости выгодно отличает его. Ключевое различие заключается в отсутствии кумулятивной органной токсичности. Если длительное применение метотрексата требует мониторинга поражения печени, а циклоспорин ― контроля функции почек и артериального давления, то основными ограничениями для ДМФ являются функциональные желудочно-кишечные расстройства и преходящая лимфопения, которые в большинстве случаев управляемы [40]. Это делает ДМФ предпочтительным выбором для длительной поддерживающей терапии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

Важным преимуществом препарата Нептимо® является его клиническая эффективность в реальной практике, включая воздействие на так называемые зоны трудной локализации. В ряде исследований показано значимое улучшение состояния кожи головы, ногтей и ладонно-подошвенных областей, которые традиционно хуже поддаются терапии [30].

Сравнение с генно-инженерной биологической терапией требует более дифференцированного подхода. Биологические препараты обеспечивают более быстрое и выраженное снижение PASI, однако их применение связано с необходимостью парентерального введения, высокой стоимостью и ограниченной доступностью. ДМФ представляет собой эффективную пероральную альтернативу, позволяющую достичь у отдельных пациентов клинически значимого контроля заболевания без необходимости раннего перехода к биологической терапии. Кроме того, отсутствие выраженного иммунодепрессивного эффекта делает ДМФ потенциально более предпочтительным у пациентов с сопутствующими заболеваниями или повышенным инфекционным риском.

Эффект ДМФ развивается постепенно и требует времени для достижения максимального клинического ответа, что может ограничивать его применение в ситуациях, требующих быстрого контроля заболевания. Кроме того, переносимость терапии с учётом развития желудочно-кишечных нежелательных явлений и лимфопении требует индивидуального подбора дозы и динамического наблюдения [3], при этом все указанные побочные реакции, как правило, прогнозируемы и управляемы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, появление в клинической практике препарата на основе диметилфумарата в двух дозировках (30 мг и 120 мг) расширяет возможности системной терапии псориаза. Клиническая ценность препарата определяется сочетанием доказанной эффективности, возможности длительного перорального применения без снижения эффективности и ребаунд-эффекта при прекращении приёма препарата и управляемого профиля безопасности при регулярном лабораторном контроле. Наиболее обоснованным представляется использование диметилфумарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями, принимающих несколько пероральных препаратов, с псориазом в стационарной стадии, нуждающихся в длительном системном лечении и готовых к постепенному развитию терапевтического ответа.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.Ю. Олисова ― определение концепции, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; Е.С. Снарская ― определение концепции, визуализация; Ян Си ― написание черновика рукописи, редактирование рукописи. Авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Новые данные не получали не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: O.Yu. Olisova: conceptualization, data curation, writing — review & editing; E.S. Snarskaya: conceptualization, visualization; Yang Xi: writing — original draft, writing — review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: New data was not received or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

¹ Клинические рекомендации РФ 2023 (Россия). Псориаз (L40). Возрастная категория: взрослые, дети. Режим доступа: https://diseases.medelement.com/disease/псориаз-кр-рф-2023/17540?ysclid = moiiffynvx77275751. Дата обращения: 15.02.2026.

² Biogen GmbH. Fumaderm® initial. Режим доступа: https://www.fachinfo.de/fi/pdf/000847. Дата обращения: 15.02.2026.

³ Electronic Medicines Compendium. Skilarence® summary of product characteristics. Режим доступа: https://www.medicines.org.uk/emc/product/752/smpc. Дата обращения: 15.02.2026.

⁴ British Association of Dermatologists. Dimethyl fumarate (fumaric acid esters). Режим доступа: https://www.bad.org.uk/pils/dimethyl-fumarate. Дата обращения: 15.02.2026.

About the authors

Olga Yu. Olisova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

Elena S. Snarskaya

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: snarskaya-dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Xi Yang

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: yan9.00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-2630-7045
SPIN-code: 7162-9253
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files