Resistin and visfatin and their role in the pathogenesis of psoriasis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз – это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи, ногтей и суставов, мультифакториальной природы, в развитии которого доминирующую роль играет генетическая предрасположенность [1, 2].

Как известно, возраст, пол, география и этническая принадлежность влияют на распространенность псориаза. В зависимости от географического региона и этнической принадлежности распространенность псориаза составляет от 0,27 до 11.4% мирового населения [3].

Хотя точные причины псориаза изучены недостаточно, выявлено несколько факторов риска, включая семейный анамнез и факторы окружающей среды, такие как курение и ожирение. [4]. Основными провоцирующими факторами в развитии псориаза и ухудшении его течения считаются длительный психологический стресс, инфекционные процессы (преимущественно стрептококковые инфекции лимфоидного окологлоточного кольца), вакцинация, травматизация кожи, гормональные нарушения в организме, длительное пребывание в неблагоприятных климатических условиях (повышенная влажность, низкие температуры, инсоляция), лекарственная интоксикация (β-адреноблокаторы, α-интерфероны, аминохинолины), ожирение, злоупотребление психоактивными веществами, курение.  [3-6]

Хроническое иммуноопосредованное воспаление при псориазе приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов. Генетическая предрасположенность, нарушение врожденных и адаптивных кожных иммунных реакций ведет к активации дендритных клеток с последующей гиперпродукцией ИЛ-12 и 23, дифференцировкой Th1 и Th17, выработкой ИФ-γ, ИЛ-17, ФНО-α, ИЛ-1, 4, 5, 10,12,23.В свою очередь, ИЛ-23 приводит к активации Th17, который способствует стимуляции тирозин-протеинкиназы 2, янус-киназы 2 и сигнального белка STAT3, что приводит к транскрипции ключевых
медиаторов воспаления. Th17 продуцирует ИЛ-17, который напрямую участвует в усилении пролиферации кератиноцитов и нарушении их дифференцировки. ИЛ-17 по принципу обратной связи способствует привлечению Th17 и еще большему продуцированию данного хемокина, тем самым поддерживая хроническое воспаление в коже.  Все эти процессы ведут к гиперпролиферации кератиноцитов с дальнейшим образованием папул и бляшек [7, 8].

Коморбидные псориазу заболевания, включая метаболический синдром, ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, также связаны с хроническим вялотекущим системным воспалением, вызванным перечисленными выше цитокинами. Воспаление индуцирует инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию
и, как следствие, развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Системное воспаление также провоцирует развитие ожирения, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и СД 2 типа, являющихся причиной повышенной смертности пациентов с псориазом [9]. По мере того, как мы получаем более полное представление о воспалительных процессах, появляются более четкие роли потенциальных терапевтических целей, которые в настоящее время становятся доступны врачам [10].

Хотя псориаз в первую очередь поражает кожу, его влияние на качество жизни пациентов выходит далеко за рамки физических симптомов, влияя как на эмоциональное состояние, так и на социальное взаимодействие и повседневное функционирование [11]. Пациенты с псориазом, особенно те, у кого есть коморбидные заболевания, такие как метаболический синдром или отдельные его компоненты, часто испытывают более выраженное снижение качества жизни из-за усугубленного бремени лечения как кожных поражений, так и системных, таких как сердечно-сосудистые заболевания и диабет, по сравнению с пациентами с псориазом, но без метаболического синдрома [12]. Такое двойное воздействие делает понимание и решение проблем качества жизни у пациентов с псориазом, особенно с метаболическим синдромом, критически важными для разработки комплексных подходов к лечению, нацеленных как на физические, так и на эмоциональные аспекты этих состояний.

Жировая ткань, являясь одним из крупнейших эндокринных органов организма, секретирует широкий спектр биологически активных веществ, известных как адипокины; к ним относятся адипонектин, лептин, резистин и висфатин. В последнее десятилетие адипокинам уделяется особое внимание в связи с наличием возможной взаимосвязи метаболических нарушений и хронического иммуноассоциированного воспаления. Обсуждается значение адипокинов в формировании и прогрессировании ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними кардиоваскулярных заболеваний.

Существуют исследования, подтверждающие участие адипокинов в развитии кожных заболеваний, включая псориаз. Особую роль при этом отводится макрофагам висцеральной жировой ткани. Они отвечают за развитие воспаления в жировой ткани и коже, а также за синтез адипокинов и многочисленных провоспалительных медиаторов, которые индуцируют образование псориатических очагов [13]. Проводятся многочисленные исследования, изучающие связь между псориазом и уровнями экспрессии различных адипокинов в плазме или тканях, но точные механизмы еще детально не изучены. Это может быть связано с методологическими вариациями или несопоставимыми популяциями исследований относительно тяжести псориаза и/или сопутствующих заболеваний [14]. Например, уровни лептина и резистина повышены у людей с псориазом и ожирением по сравнению с людьми без ожирения. Образцы биопсии кожи, исследованные с помощью иммуногистохимии на экспрессию лептина и его рецепторов, показали повышенную экспрессию у пациентов с тяжелым псориазом. Более того, была продемонстрирована значимая связь между продолжительностью заболевания и уровнями лептина в сыворотке, тканевым лептином и экспрессией тканевых рецепторов лептина. [15]. Согласно другому исследованию, у пациентов с псориазом, страдающих ожирением, наблюдалась сильная отрицательная связь с адипонектином по сравнению с провоспалительным цитокином ИЛ-6 [16]. Чтобы полностью понять роль адипокинов при псориазе и других аутоиммунных заболеваниях, необходимы дополнительные исследования. Тем не менее, последние исследования предполагают, что адипокины могут играть решающую роль в возникновении и прогрессировании этих заболеваний.

 

Роль Висфатина при псориазе

Висфатин — это адипокин, идентифицированный в 2005 году [17] и названный в честь предположения, что он вырабатывается и выводится преимущественно висцеральным жиром. Висфатин имеет молекулярную массу 52 кДа, а его ген кодирует 491 аминокислоту. Висфатин был открыт как ростовой фактор для В-лимфоцитов, продуцируемый не только в лейкоцитах и жировой ткани, но также в клетках печени, скелетных мышц и костного мозга [18, 19]. Существует достаточно доказательств, позволяющих предположить, что висфатин экспрессируется макрофагами, инфильтрирующими жировую ткань, и продуцируется в ответ на воспалительные сигналы [20]. Более того, висфатин является провоспалительным белком, который усиливает продукцию и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α в моноцитах и эндотелиальных клетках человека [18]. Висфатин также усиливает выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), которые являются ключевыми участниками ангиогенеза [21]. Кроме того, Hau C.S. и его коллеги в исследовании in vitro продемонстрировали, что висфатин усиливает секрецию антимикробных пептидов в кератиноцитах человека, стимулированных ФНО-α [22].

В последние годы широко изучалось влияние висфатина на многие хронические воспалительные заболевания, метаболические состояния и рак [23, 24, 25] Однако влияние висфатина на псориатический процесс остается спорным. С одной стороны, данные свидетельствуют о том, что уровни висфатина в сыворотке крови у пациентов с псориазом выше, чем у контрольной группы. [26]. B некоторых исследованиях была обнаружена положительная корреляция между экспрессией висфатина в сыворотке и тяжестью псориаза. [26], тогда как другие исследования показали, что уровни висфатина в сыворотке у пациентов с псориазом существенно не отличаются от уровней в контрольной группе. [27]

Ismail S. A et al. (2012) в своем исследовании показали, что у пациентов с псориазом наблюдался значительно повышенный уровень висфатина в сыворотке крови по сравнению со здоровыми контрольными группами [28]. Кроме того, их результаты показали значительную положительную корреляцию между концентрацией висфатина в сыворотке крови и показателями индекса площади и тяжести псориаза (PASI) (p <0,01), а также длительностью заболевания ( p < 0,01). Следовательно, они предложили висфатин в качестве потенциального маркера для оценки тяжести и хронизации псориаза [28].

Исследование Okan G. et al. (2016) подтвердило идею о том, что висфатин может быть важным маркером псориаза. Они обнаружили, что уровни висфатина в сыворотке были значительно выше у пациентов с псориазом по сравнению со здоровыми контрольными группами (p = 0,002). Кроме того, они наблюдали значительную корреляцию между показателями индекса площади и тяжести псориаза (PASI) и уровнями висфатина (p = 0,011), аналогично результатам Ismail S. A et al (2012). Вышеизложенное предполагает, что уровни висфатина могут отражать тяжесть заболевания при псориазе [29]. 

В метаанализе, проведенном Zou Q. et al. (2021), результаты показали, что уровень висфатина в сыворотке крови был значительно выше у пациентов с псориазом, чем у контрольной группы, что указывает на возможную связь висфатина с псориазом. Более того, уровни висфатина в сыворотке крови показали положительную корреляцию с индексом PASI, предполагая, что уровни висфатина могут отражать тяжесть псориаза. Кроме того, исследователи описали потенциальную роль висфатина в регуляции аутофагии, что обеспечивает потенциальную механистическую связь с развитием псориаза [30]

Недавние исследования выявили несколько белков, которые могут играть ключевую роль в патогенезе и прогрессировании псориаза, одним из них является висфатин/никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) [30, 31].  NAMPT является важным ферментом в пути биосинтеза NAD+, где отвечает за катализ превращения никотинамида в никотинамидмононуклеотид [19].

Mercurio L. et al. (2021) подчеркнули решающую роль метаболизма NAD+, опосредованного висфатином/NAMPT, в усилении иммунных ответов, наблюдаемых в псориатической коже [32]. Во-первых, внутриклеточный висфатин/NAMPT значительно усиливается цитокинами Th1/Th17 и напрямую воздействует на кератиноциты, способствуя чрезмерной пролиферации и препятствуя их нормальной дифференцировке. Во-вторых, повышение уровня NAD+ из-за активности висфатина/NAMPT работает совместно с цитокинами, связанными с псориазом, усиливая выработку воспалительных хемокинов, которые необходимы для привлечения нейтрофилов и клеток Th1/Th17 в пораженную область. В-третьих, внеклеточный висфатин/NAMPT, высвобождаемый в больших количествах кератиноцитами и дермальными фибробластами, оказывает паракринное воздействие на эндотелиальные клетки, что стимулирует их пролиферацию и миграцию к воспаленной коже. В целом, путь реутилизации NAD+, опосредованный висфатином/NAMPT, играет значительную роль в развитии псориаза, усиливая аутовоспалительные реакции в эпителиальных клетках [32].

Аналогично вышеупомянутым исследованиям, исследование Bai R. et al. (2024) также показало, что висфатин/NAMPT является ключевым геном, потенциально влияющим на развитие псориаза благодаря своей регуляторной роли в аутофагии. [33]

Dağdelen D. et al. (2020) наблюдали, что уровни висфатина были значительно выше у пациентов с псориазом и метаболическим синдромом по сравнению с пациентами только с псориазом [34]. Это говорит о том, что наличие метаболического синдрома значительно влияет на уровни этого адипокина, даже в контексте псориаза. Однако авторы не описали никакой связи между ЛПВП и висфатином [34].

Brazzelli V. et al. (2021), Chyl-Surdacka, K. M. et al. (2020), Coban M. et al. (2016) также не обнаружили никакой корреляции между висфатином и ЛПВП-холестерином в сыворотке крови пациентов, страдающих псориазом [ 26, 35, 36]

Роль резистина при псориазе

Резистин— гормон, секретируемый жировой тканью, был обнаружен в 2001 году в адипоцитах мышей, представляет собой полипептид массой 11 кДа, богатый цистеином, который содержит пять внутримолекулярных дисульфидных связей и несколько β-изгибов [37, 38 ]. Семейство резистиноподобных молекул (RELM) состоит из двух белков RELM у людей (RELMβ и резистин) и четырех белков RELM у мышей (RELMα/FIZZ1, RELMβ/FIZZ2, RELMγ, резистин) [39]. Мышиный резистин участвует в развитии сахарного диабета 2 типа и экспрессируется в основном в белой жировой ткани. Напротив, человеческий вариант преимущественно экспрессируется в лимфатической ткани и клетках, происходящих из костного мозга, в основном в лейкоцитах и ​​моноцитах, и его активность повышается во время дифференцировки в макрофаги [40]. Легкие и сердце являются второстепенными источниками резистина, и он может быть вовлечен в ремоделирование этих органов после травмы [41]. Резистин действует через аутокринные, паракринные и эндокринные механизмы и влияет на широкий спектр типов клеток и тканей. Циркуляторный резистин связан с провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α и IL-6. Сигнальная активность этого белка была обнаружена в различных типах клеток, включая макрофаги, сосудистые клетки и мононуклеарные клетки периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMC). Стоит отметить, что недавние исследования показали, что человеческий резистин также может экспрессироваться в сальных железах и кератиноцитах [42].

Резистин выполняет иммуномодулирующую функцию, действуя как провоспалительный цитокин, усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов или активировать иммунные клетки. Резистин связан с несколькими воспалительными, инфекционными, аутоиммунными и опухолевыми заболеваниями [43].

В последнее время все больший интерес вызывает изучение роли резистина в патогенезе псориаза. Так, Johnston A. et al. (2008) сообщили, что резистин положительно коррелирует с тяжестью псориаза [44]. В другом исследовании также был выявлен повышенный уровень резистина в плазме у пациентов с псориазом [13]. Исследование Gisondi P. et al. (2013) подтвердило, что лечение инфликсимабом снизило уровень резистина в сыворотке [45]. Это открытие было дополнительно подтверждено Corbetta S. и коллегами (2006), которые показали, что лечение пероральным ретиноидом ацитретином также вызвало снижение уровня резистина [46]. Boehncke S. et al. (2007) заметили статистически значимую корреляцию между уровнем резистина в сыворотке и оценкой PASI [47]. Rajappa M. et al. (2015), в своем исследовании показали корреляцию между резистином и тяжестью псориаза. Они обнаружили, что уровни резистина были выше в более тяжелых случаях псориаза [48]. Метаанализ Kyriakou A. et al. (2018) показал значительное снижение уровня резистина у пациентов с псориазом после местного и системного лечения, что может иметь клиническое значение с точки зрения использования резистина для оценки тяжести воспалительного процесса [49]. 

Уровень резистина может повышаться при ожирении и других воспалительных заболеваниях, но корреляция между увеличением ИМТ и концентрацией резистина невелика. [50]

Исследование корреляции уровня резистина в сыворотке крови с индексом PASI дало противоречивые результаты. Takahashi H. et al. (2013), обследуя японских пациентов с псориазом, обнаружили связь между уровнем резистина и показателями PASI, а также снижение уровня резистина в сыворотке крови при лечении [51].  Coban M. et al. (2016), изучая пациентов с псориазом из Турции и связь PASI с несколькими адипоцитами до и после лечения, не смогли доказать, что уровень резистина в сыворотке крови снижается с улучшением PASI.[36]

заключение

Подводя итог, можно сказать, что адипокины по-разному влияют на иммунные реакции в коже, могут обладать как про- так и противовоспалительные функции. Кроме того, недавно было идентифицировано множество новых адипокинов, что обуславливает развитие интересной области исследований. Последние данные свидетельствуют об их роли в развитии метаболических заболеваний, но необходимы дальнейшие исследования для изучения их иммуномодулирующих свойств и влияния на развитие псориаз. Лучшее понимание сложности патофизиологии псориаза, связанной с адипокинами, может привести к разработке новых диагностических или терапевтических стратегий.

Дополнительная информация

          Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке публикации.

            Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

            Вклад авторов. А.Ю. Рахал ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание чернового варианта статьи; Л.Г. Гаранян - сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи. Авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части

About the authors

Lusine G. Garanyan

Alpha Health Center Clinic, Moscow, Russia

Email: lusine90@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0854-9810
SPIN-code: 7268-1974

dermatovenerologist, cosmetologist, candidate of medical sciences

Russian Federation, Russia, 119146, Moscow, Komsomolsky Prospekt, 17, building 11

Alaa Aldin Yu. Rahal

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: Aladin.rahal@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3766-7039

References

Supplementary files