Long-Term Efficacy of Treatment of Psoriasis with Netakimab IL-17A Inhibitor by Relief of Bacterial Endotoxemia

Full Text

Обоснование

Псориаз (Пс) — хроническое иммунологически опосредованное воспалительное заболевание кожи с наследственной предрасположенностью и существенным социально-экономическим бременем [1-4]. Значимую роль в манифестации и обострениях играют бактериальная инфекция и коморбидная патология, включая воспалительные заболевания кишечника и ангиопатии [2, 4-6]. По данным литературных источников, при псориазе зачастую возникает нарушение микробного пейзажа кожи с преобладанием условно-патогенной флоры, стрептококковой и стафилококковой флоры, потенциально действующей как суперантигены [7-9]. Установлено, что наряду с изменениями в эпидермисе, соединительной ткани, нарушениях в микроциркуляторном русле кожи, наблюдаются характерные изменения со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и компонентов иммунной системы [3, 10]. Отмечено при этом, что поражение верхних отделов ЖКТ сопровождается изменением состава микрофлоры и нарушением проницаемости кишечной стенки для бактериальных эндотоксинов, формирующих эндотоксинемию [10-12]

Установлено, что выраженность патологии со стороны ЖКТ коррелирует с активностью псориаза; данное направление обозначают как «псориатическая гастроинтестинопатия»,[2, 13].Иммунные компоненты слизистой кишечника: субпопуляции Т-клеток, нейтрофилы, естественные киллерные лимфоциты и макрофаги  чувствительны к составу микробиоты; короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират) в норме снижают продукцию провоспалительных цитокинов, тогда как дисбактериоз усиливает воспалительную активность [14, 15, 16]. Согласно проведенным исследованиям, установлено, что дисбактериоз кишечника может способствовать формированию иммунно-патологических реакций при псориазе.  Отмечена связь состояния ЖКТ с гомеостазом кожи; у пациентов с псориазом нарушаются состав и функции кишечной микробиоты, что вписывается в концепцию оси «кишечник — кожа» [3, 17, 18]. Дисбактериоз кишечника усугубляет патогенез псориазоподобного фенотипа за счет изменений в метаболизме жирных кислот [18]. Механизмы взаимодействия микробиоты кишечника и кожи остаются изученными не полностью; этот аспект активно исследуется при хронических воспалительных дерматозах [19].

Видовой состав микробиоценоза здоровой кожи включает стафилококки, бациллы, микобактерии, стрептококки и дрожжеподобные грибы; количественные соотношения зависят от возраста, активности сальных/потовых желез и иммунного статуса [20, 21, 22]. Микробные сообщества формируют саморегулирующиеся структуры, продукция эндотоксинов — часть этих адаптивных изменений [20, 21].

Эндотоксины (ЭТ) - липополисахариды (ЛПС) наружной мембраны грамотрицательных бактерий, высвобождающиеся при лизисе; они отличаются от экзотоксинов, секретируемых живой клеткой [15]. ЭТ поступают в просвет кишечника при самообновлении сапрофитной микрофлоры и/или её разрушении (антибактериальная терапия, пищевые интоксикации, дисбактериозы, кишечные токсикоинфекции) [15].

Во многих исследованиях сообщается о связи начала проявлений псориаза с хроническим или острым инфекционным процессом, частыми причинами которых являются стрептококки нередко на фоне тонзиллита или фарингита [2, 9, 23]. Исследования последних лет выявили у больных псориазом также связь между функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта и гомеостазом кожи, между кишечной микробиотой и иммунной системой [24]. Рост заболеваемости псориазом в последние десятилетия может быть связан с увеличением частоты воспалительных заболеваний кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона [26]. Так, в нескольких исследованиях наблюдали повышенную распространенность болезни Крона среди пациентов с псориазом и наоборот [26].

Однако оценка вклада бактериального фактора осложнена трудоёмкостью классических методов идентификации (микроскопия, посевы, ПЦР) и многообразием задействованных микробных триггеров [8-10, 19].  Это свидетельствует о необходимости внедрения более чувствительных лабораторных методов диагностики с одномоментной и быстрой оценкой большого спектра микроорганизмов. Таким методом является хромато-масс-спектрометрия микробных маркеров (ХМСМ). Метод ХМСМ определяет микроорганизмы по видоспецифичным высшим жирным кислотам (ЖК) клеточной стенки; метод схож с генетическим анализом (ПЦР, определение последовательности нуклеотидов 16s РНК и пр.), поскольку состав жирных кислот детерминирован в ДНК и воспроизводится путем репликации участка генома транспортными РНК и последующего синтеза ЖК в митохондриях по матричным РНК [8-10]. ХМСМ детектирует микроорганизмы по видоспецифичным профилям высших жирных кислот клеточной стенки; метод автоматизирован, экспрессен и позволяет одновременно выявлять широкий набор клинически значимых микробов в образцах кожи, мазках и крови [8-10]. Показано, что анализ микробных маркёров в крови отражает состав пристеночной микробиоты тощей кишки, что делает ХМСМ релевантной для оценки системных процессов [8].

Таким образом, хромато-масс-спектрометрия микробных маркеров является перспективным методом для оценки состава микрофлоры и изменений при патологических состояниях в дерматологии и для определения клинической эффективности лечения. Концепции патогенеза псориаза, построенные на изучении состояния нарушенного микробиоза кожи и кишечника в настоящее время рассматриваются и активно обсуждаются. Подтверждается это выявлением при псориазе частых поражений верхних отделов ЖКТ, нарушением состояния его микрофлоры и повышенной проницаемости кишечных стенок, коррелирующим с активностью псориатического процесса и длительностью заболевания («псориатической гастроинтестинопатии») [2, 10, 22]. Псориаз характеризуется множеством клинических форм, среди которых наиболее распространённым типом является бляшечный псориаз, в 40% протекающий в виде тяжелых форм, резистентных к стандартной базисной терапии.

С учетом иммуноопосредованных механизмов развития и мультифакторной природы терапия псориаза часто пожизненная. Базисные методы лечения характеризуются наличием ограниченной эффективности и побочных эффектов. Установленные в настоящее время ключевые звенья иммунопатогенетического каскада при псориазе - такие цитокины, как TNF-α, IL-17, IL-6 и IL-1β позволяют в лечении избирательно воздействовать генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В то же время эти же цитокины (TNF, интерлейкин-17 (IL-17) и TH-17) регулируют распространенность поверхностной колонизации микроорганизмами, в том числе ВПЧ, бактериями и грибами и играют важную роль в защите от инфекций. В связи с этим при использовании ГИБП возникает парадоксальная ситуация, при которой эти же цитокины (TNF, интерлейкин-17 (IL-17) и TH-17), являясь ключевыми патогенетическими факторами псориаза, подлежат ингибированию при лечении с применением ГИБП. Данная проблема требует углубленного изучения для определения взаимодействия ГИБП и широкого спектра микроорганизмов собственной (нормальной или условно-патогенной) и патогенной микробиоты человека.

Таким образом, микробиота кишечника и кожи являются важнейшим звеном в регуляции иммунной системы, нарушение их функционирования влечет негативные последствия, вызывая обострение хронических заболеваний. Вместе с тем, изучение влияния на микробиоту современных подходов терапии псориаза с широким применением биологических препаратов - антагонистов к цитокинам (TNF-α и TH-17, IL-17 и др.) недостаточно изучено. В связи с этим актуальна   оценка влияния таргетной терапии на условно-патогенную и патогенную микробиоту кишечника и кожи при лечении больных псориазом, чтобы глубже изучить связи между дисбалансом микроорганизмов и псориазом и оценить методы лечения псориаза с учетом особенностей ГИБП.

Целью настоящего исследования являлась оценка влияния купирования бактериальной эндотоксинемии и патологического микробиоценоза кишечника и кожи на долгосрочную эффективность терапии псориаза ингибитором интерлейкина-17А нетакимабом

 

Методы.

Дизайн исследования. Проспективное многоцентровое исследование состояло из двух взаимосвязанных этапов.

• До начала терапии ГИБП у пациентов с псориазом методом ХМСМ определялась микробиота кишечника и кожи
• На фоне лечения ГИБП на 12-й, 28-й и 52-й неделях оценивали эффективность терапии по индексам тяжести псориаза (PASI 75/90/100) и дерматологическому индексу качества жизни (DLQI), а также повторно исследовали микробиоту кишечника и кожи методом ХМСМ. При установлении рецидива («ускользание эффекта») и выявлении патологических показателей микробиоты назначалась коррекция нарушенного микробиоценоза. Таким образом, изучали динамическое воздействие ГИБП на микробные сообщества у больных псориазом и влияние коррекции микробиоценоза на купирование рецидива.

Условия проведения. Исследование проводилось на клинической  базе Российского   университета дружбы народов» им. Патриса Лумумбы, Москва -  в  медицинском  центре «Эскулап», г.Москвы   в период 2021-2024 гг.

Включены 30 пациентов с установленным диагнозом бляшечного псориаза тяжёлого течения.   Диагноз «Псориаз» (L40 по МКБ-10) устанавливали на основании совокупности клинических признаков.

Критерии  соответствия:

• взрослые (≥18 лет) с установленным диагнозом бляшечного псориаза (L40 по МКБ-10) на основании совокупности клинических признаков;
• клинические показания к началу терапии ингибитором интерлейкина-17А (нетакимабом);
• согласие на участие в исследовании и выполнение всех процедур исследования.

Критерии невключения. 

В  исследование не включали участников,  не подходящих под критерии включения.

Критерии исключения. Из исследования исключали участников в  случае  возникновение нежелательных явлений, которые расцениваются как связанные с ходом исследования или приёмом получаемых терапевтических препаратов.

Подбор участников в группы. Включены 30 пациентов с установленным диагнозом бляшечного псориаза тяжёлого течения.   Диагноз «Псориаз» (L40 по МКБ-10) устанавливали на основании совокупности клинических признаков.

Описание медицинского вмешательства.

Методы лечения включают ГИБП и коррекцию дисбактериоза кишечника и кожи.

В настоящем исследовании использовался генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) — ингибитор интерлейкина-17А нетакимаб (раствор для подкожного введения; 60 мг/мл; производитель: ЗАО «БИОКАД», Россия). Режим дозирования: 120 мг подкожно на 0-й, 1-й и 2-й неделях, далее — 1 раз в 4 недели до 52-й недели.

Схема коррекции дисбиоза.
Кишечник. При выявлении нарушений микробиоценоза назначали: кишечные антисептики — Альфа Нормикс 200 мг 3 раза в день 3 дня, затем Энтерол по 1 капсуле 2–3 раза в день до 3 недель; пробиотики — Флорин форте по 2 капсулы 2 раза в день 2 недели, затем по 2 капсулы 1 раз в день ещё 2 недели; средства для восстановления проницаемости кишечной стенки — Энтеросан по 1 капсуле 3 раза в день 1 месяц; диетотерапию с ограничением легкоусвояемых углеводов, лактозы и глютена; при необходимости — препараты, улучшающие детоксикационную функцию печени (например, хофитол, гептрал).
Кожа. Коррекция нарушенного микробиоценоза кожи включала местные антисептические препараты (гели/кремы с активированным пиритионом цинка).

Оценка микробиоты кишечника и кожи (ХМСМ). Все пациенты обследовались методом ХМСМ по Осипову Г.А. [10-12]. Метод детектирует микроорганизмы по видоспецифичным профилям высших жирных кислот клеточной стенки и определяет в образцах кожи, мазках со слизистых и крови стабильные маркёры — компоненты микробной клетки — широкого спектра микроорганизмов нормальной, условно-патогенной и патогенной микробиоты человека. Технология позволяет количественно оценивать концентрацию 57 микроорганизмов (порог порядка 10⁵ клеток/г образца) в течение ≈3 часов с момента поступления биоматериала [10-12]. На основании содержания маркёров выполняли пересчёт с получением количества микробных клеток на грамм биоматериала. Обследования проводились до начала лечения и на 28-й и 36-й неделях на фоне нетакимаба. Подробная технология ХМСМ изложена в предыдущих работах [28, 29]. Метод разрешён к диагностическому применению с 2010 года (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/038 от 24.02.2010).

Методы регистрации исходов.

 Эффективность терапии фиксировали до начала лечения и на 12-й, 28-й и 52-й неделях по достижению/недостижению PASI 75, PASI 90, PASI 100; дополнительно оценивали дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ, DLQI). PASI (Psoriasis Area and Severity Index) — стандартизированный индекс площади и тяжести поражения, оцениваемый врачом. DLQI (Dermatology Life Quality Index) — индекс, отражающий влияние псориаза на качество жизни пациента.

Дополнительно оценивали состояние микробиоты кишечника и кожи методом хромато-масс-спектрометрии (ХМСМ).

Исходы исследования

Основной исход:

• доля пациентов, достигших/удержавших клинический ответ PASI 90к 52-й неделе

Дополнительные исходы:

• доля PASI 75 и PASI 100 на 12-й, 28-й и 52-й неделях;
• изменение дерматологического индекса качества жизни (DLQI) относительно исходного уровня;
• уровни бактериального эндотоксина в периферической крови;
• показатели микробиоты кишечника и кожи по ХМСМ (нормализация/патологический профиль);
• нежелательные явления/реакции, связанные с терапией и/или коррекцией микробиоценоза.

Статистическая обработка результатов.

Для количественных данных были рассчитаны средние значения и ошибка средней каждого показателя, использовали корреляционные матрицы коэффициентов парной линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена. Для каждого значения коэффициента корреляции рассчитывался уровень значимости. В дальнейшем рассмотрении результатов использовали только значимые показатели, коэффициенты корреляции (со стандартным уровнем значимости p≤0,05, соответствующим 95% вероятности). Оценку межгрупповых различий проводили с помощью критерия Манна-Уитни, а также медианный критерий для независимых выборок. Для сравнения малых выборок использован точный критерий Фишера. Различие показателей считалось достоверно значимым при величине p меньше 0,05. Вычисления проводили с использованием программно-аналитического комплекса SPSS.

Этические аспекты:

Все больные давали письменное информированное согласие на обследование и лечение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом от 23.12.21г.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Характеристики выборки.

У всех включенных в исследование 30 пациентов с вульгарным псориазом отмечалось распространенное воспалительное поражение кожных покровов, характеризующееся наличием эритемато-сквамозных бляшек и папул, симметрично расположенных и местами сливающихся в крупные очаги. Высыпания захватывали более 40-50%  кожного покрова. При граттаже поверхности папул возникала характерная псориатическая триада: стеариновое пятно, терминальная пленка, точечное кровотечение (феномен Ауспитца). Возраст пациентов колебался от 20 до 67 лет, медиана возраста составила 44,3 ± 7,1 года. Рост пациентов варьировал в пределах 171,5–178,1 см, вес — в пределах 79,5–87,3 кг. Сопутствующая соматическая патология была выявлена у 21 пациента (70%), наиболее часто в виде хронических заболеваний ЖКТ и хронических фокальных инфекций, патологии носоглотки и полости рта — у 20 (66,7%) пациентов. Лабораторные показатели были в пределах референсных значений. Ониходистрофия (трахионихия, онихолизис) отмечалась у 10 (30%) пациентов; семейный анамнез по псориазу отягощен  у 15/30 (50%) (Рис. 1а,б; 2а,б).

Предшествующая терапия. Эффективность ранее проводимых курсов лечения отмечали 10/30 (33,3%); 20/30 (66,7%) указывали на отсутствие положительного эффекта. Средняя частота рецидивов составляла 3,9±0,31 раза/год. В рамках скрининга всем пациентам выполняли обследования для исключения туберкулёза (рентгенография органов грудной клетки, тест на туберкулёз) и хронических инфекций (сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С). У пациенток репродуктивного возраста тесты на беременность были отрицательными. У большинства — 24/30 (80%) — отмечались сопутствующие заболевания, в т.ч. патология ЖКТ — 21/30 (70%) (см. выше); также встречались заболевания верхних дыхательных путей, щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы и др. Тяжесть заболевания на исходном визите: PASI 38,4±2,7;  DLQI 29,3±3,5    (Табл. 1).

ОСНОВНЫЕ  РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исходные показатели микробиоты и эндотоксина. С учётом высокой доли патологии ЖКТ определяли исходное содержание микробных маркёров и уровень бактериального эндотоксина в тонком кишечнике и на коже методом хромато-масс-спектрометрии микробных маркёров (ХМСМ) по Осипову Г.А. [10-12]. В кишечнике выявлено >5-кратное повышение уровня микробного эндотоксина до 2,7±0,35 нмоль/мл по сравнению с нормой 0,5±0,27 нмоль/мл (Табл. 2), что сопровождалось достоверным увеличением (p<0,050) содержания трёх транзиторных патогенных микроорганизмов (в норме-0): Blaud.coc M=6±1,8; Peptostrep.anaerob.1863M=42±12,6; Staphyloc. epider. M=8±2,4 (Табл. 3). Также отмечено повышение маркёров условно-патогенных микроорганизмов по сравнению со здоровыми (p>0,050): Staphyl. aureus, Clostr. spp., Propion. acnes. Маркёры нормофлоры (бифидо- и лактобактерии) имели тенденцию к снижению, статистически значимых различий не получено (p>0,050).

Оценка исходного микробиоценоза кожи методом ХМСМ у наблюдаемых больных псориазом рассматривалась в сравнении с данными, полученными из соскобов с кожи здоровых лиц (Табл. 4). При этом выявлено достоверное повышение в коже уровня эндотоксина (p < 0,05) примерно в 4 раза до 2,24 наномоль/мл по сравнению с нормальными показателями (0,7 ± 0,2), что также свидетельствует о наличии выраженной бактериальной эндотоксинемии (табл. 2), связанной с повышенным обсеменением кожи 6-ю условно-патогенными микроорганизмами (р < 0,05): кокковой микрофлорой (Streptococ.spp, Staphyl.aureus) и не типичными для кожи микробами кишечной микрофлорой (Clostr.Perfing., Clost.propiom); Prop.acnes); грибами рода Candida.

Дополнительные результаты исследования.

Клиническая эффективность на фоне терапии ингибитором интерлейкина-17А нетакимабом (120 мг: недели 0, 1, 2; далее 1 раз в 4 недели до 52-й недели) динамику оценивали на 12-й, 28-й и 52-й неделях по частоте достижения ≥PASI 75/90/100 и изменению DLQI.

Через 12 недель от начала лечения у большей части пациентов отмечалась положительная динамика со стороны патологического процесса со значительным улучшением кожного процесса: бляшки стали менее выраженными, а в некоторых местах наступил полный регресс высыпаний, свежие папулезные высыпания отсутствовали. Частота достижения ответа PASI75 у наблюдаемых больных на 12-й неделе лечения нетакимабом составила 75,0% (n=22).

На 28-й неделе (6 мес) продолжился значительный регресс клинических проявлений заболевания. Кожные покровы в основном очистились от высыпаний, на местах бывших очагов  развилась  депигментация. Положительная динамика по регрессу патологических высыпаний подтверждалась снижением медианных показателей индексов тяжести псориаза. Частота достижения ответа у наблюдаемых больных на 28-й неделе лечения нетакимабом составила PASI75 - 41,6% (n=12), а PASI90 - 58,4% (n=18). Снижение индекса DLQI (4,5±1,7) свидетельствовало о том, что заболевание уже не оказывало негативного влияния на качество жизни.

Нежелательные явления.

        У части пациентов 20% (n=6) –на  28-й  неделе  отмечался       рецидив с   не резко выраженной  воспалительной   манифестацией заболевания с  сохранением  PASI75. Пациенты  20% (n=6)  с рецидивом  были  дополнительно  обследованы методом ХМСМ с  целью  проверки гипотезы, является ли возможной причиной формирования «ускользания эффекта» при лечении ГИБП сохранение исходной патологической микробиоты в кишечнике и коже, которая, по данным настоящих и наших ранее проведенных исследований [29, 30], отмечается у большинства больных псориазом (Табл. 2,3,4). С этой   целью  на  28-й  неделе  наблюдения   проводили оценку микробиоза кишечника и кожи на фоне терапии нетакимабом, разделив пациентов на подгруппы: 1а (n=24) —с клинической  ремиссией; 1б (n=6) PASI 75 с рецидивом.

В подгруппе 1а отмечена коррекция микробиоценоза тонкого кишечника и кожи до референсных значений и снижение уровня бактериального эндотоксина в крови более чем в 5 раз — с 2,7±0,35 до 0,57±0,29 нмоль/мл, с параллельной нормализацией нормофлоры (Табл. 7).
В подгруппе 1б сохранялся менее  выраженный, чем  исходный  патологический микробиоценоз на 28-й  неделе, с достоверно повышенным (p<0,050) содержанием трёх транзиторных патогенов (в норме—0): Blaud.coc M=3±0,9; Peptostrep. anaerob. 1863 M=111±39; Staphyloc.epider. M=4±1,8;и повышенными условно-патогенных Staphyl. aureus, Clostr. spp., Propion. acnes. Сохранялся высокий уровень эндотоксина в крови/кишечнике — около 2,7±0,35 нмоль/мл против нормы 0,5±0,27 нмоль/мл. Аналогичные нарушения микробиоценоза и повышенный кожный эндотоксин выявлялись в очагах поражения кожи (до 2,20±0,35 нмоль/мл против 0,7±0,2; p<0,050) (Табл. 8).

С целью коррекции сохраняющегося нарушенного микробиоценоза больным подгруппы 1б (n=6) на фоне продолжающегося применения нетакимаба назначалась комплексная системная терапия, включающая: кишечные антисептики; пробиотические препараты; средства, восстанавливающие проницаемость кишечной стенки; диетотерапия и применение местных антисептических препаратов на кожу (гелей, кремов с активированным пиритионом цинка).

       Проведенное комплексное лечение привело к купированию рецидива у больных подгруппы 1б (n=6)  с достижением  на  52-й неделе    PASI90   с нормализацией эндотоксина: в кишечнике  с 2,7±0,35до 0,5±0,1 нмоль/мл; на коже с 2,24±0,35до 0,7±0,2 нмоль/мл; параллельно нормализовались исходно повышенные маркеры шести микроорганизмов (Табл. 9, 10)

В подгруппе 1а отмечена коррекция микробиоценоза тонкого кишечника и кожи до референсных значений и снижение уровня бактериального эндотоксина в крови более чем в 5 раз — с 2,7±0,35 до 0,57±0,29 нмоль/мл, с параллельной нормализацией нормофлоры (Табл. 7). 

На 52-й неделе (12 мес) от начала лечения нетакимабом у всех наблюдаемых пациентов (n=30) как  подгруппы 1а (n=24, так    и  подгруппы 1б (n=6)      наступил полный регресс клинических проявлений заболевания. Кожные покровы полностью очистились от высыпаний. Эффективность лечения подтверждалась частотой достижения на 52 неделе лечения нетакимабом медиальных показателей  PASI90 в 75,0% (n=22), PASI100 в 25,0% (n=8) (Табл. 5).

Медианный показатель качества жизни DLQI также имел схожую тенденцию с медиальным  индексом  PASI. Так, на 12 неделе лечения снизились: PASI в 2,2 раза с 38,4±1,9 до 18,3±2,1 баллов (Рис. 3а,б; 4 а,б), а DLQI - в 4,0 раза с 29,3±3,5 баллов до 8,9±1,5 баллов. Такая же тенденция снижения медианных пока3зателей индексов тяжести отмечалась и на 28 неделе лечения: PASI снизился в 6,2 раза с 38,4±1,9 до 7,1±1,0 баллов; DLQI  в 6,5 раз с 29,3±3,5 баллов до 4,5±1,7  баллов. На 52 неделе лечения показатели индексов тяжести продолжали активно снижаться: PASI в 18,2 раза с 38,4±2,7 до 2,1±0,2 баллов; DLQI  более 20  раз с 29,3±3,5 баллов до 1,3±0,4  баллов (Табл. 5, 6).

Наблюдение за больными в течение последующего 1 года (104 нед) показало формирование стойкой ремиссии почти в 70% случаев с сохранением PASI 90/100. И лишь у 33,3% отмечалось умеренно выраженное рецидивирование  псориатического процесса, которое купировалось назначением   нетакимаба и при необходимости – коррекцией дисбактериоза (Табл. 11).

Обсуждение.

Резюме результатов исследования. Долгосрочная терапевтическая    эффективность лечения  псориаза ингибитором интерлейкина-17А нетакимабом  достигается   путем  

 купирования бактериальной эндотоксинемии и патологического микробиоценоза кишечника и кожи

Интерпретация результатов исследования

      В рамках настоящего исследования у больных с  тяжёлой формой бляшечного псориаза (PASI 38,4±2,7; DLQI 29,3±3,5) методом хромато-масс-спектрометрии микробных маркёров (ХМСМ) выявлена выраженная бактериальная эндотоксинемия — повышение уровня микробного эндотоксина более чем в 5 раз (до 2,7±0,35 нмоль/мл против 0,5±0,27 нмоль/мл), ассоциированная с увеличенным содержанием в кишечнике и на коже патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (в коже: Staphyl. epidermidis., Streptococ. spp.; в тонком кишечнике и коже: Enteroc., Clostr., Peptostreptoc. anaer.).

На фоне лечения нетакимабом у наблюдаемых больных (n=30) псориазом отмечалось в 80% (n=24) клиническое выздоровление с достижением на 52-й неделе. PASI90/100, что сопровождалось восстановлением до нормальных значений показателей микробного эндотоксина и микробиоты в кишечнике и коже. В то же время у 20% (n=6) больных на 28-й неделе отмечался рецидив  «ускользание эффекта» с сохранением у них исходных показателей нарушенного микробиоценоза в кишечнике и коже. Путем выборки по результатам эффективности лечения наблюдаемые пациенты были распределены в подгруппы 1а (n=24) и 1б (n=6) соответственно.

Присоединение к лечению нетакимабом разработанной нами комплексной терапии с включением кишечных  антисептиков, пробиотиков позволило достичь у наблюдаемых больных бляшечным псориазом подгруппы 1б (n=6, 20%) нормализации показателей бактериального эндотоксина и микробиоценоза в кишечнике и коже, что сопровождалось купированием рецидива – «ускользания эффекта» с формированием ремиссии заболевания с достижением ≥PASI 90 на 52 неделе.

Заключение.

        Полученные данные позволяют предположить, что «ускользание эффекта» при терапии нетакимабом у части пациентов с псориазом  связано с сохранением нарушенного микробиоценоза тонкого кишечника и кожи и персистирующей   эндотоксинемией. В последующем наблюдении в течение 104 недель ремиссия ≥PASI 90/100 сохранялась примерно у 70% пациентов; у части (33,3%) отмечались эпизоды умеренного активирования  патологического  процесса, который купировался назначением  терапии нетакимабом и, при необходимости, коррекцией дисбиоза.

Таким образом, ХМСМ демонстрирует клинико-диагностическую значимость для выявления патологического микробиоценоза при псориазе и для мониторинга/персонификации его коррекции с целью профилактики рецидивов и поддержания эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами.

.

Выводы

1.У больных бляшечным псориазом методом ХМСМ установлена выраженная бактериальная эндотоксинемия: уровень микробного эндотоксина в периферической крови повышен более чем в 5 раз — до 2,7±0,35 нмоль/мл против 0,5±0,27 нмоль/мл, что сопряжено с патологическим микробиоценозом тонкого кишечника и кожи.

2.Терапия нетакимабом при бляшечном псориазе тяжелой  степени  к 52-й неделе у большинства пациентов -  80% (n=24),  обеспечила выраженный терапевтический эффект (p<0,010): ≥PASI 90 достигнут у 75,0%, PASI 100 — у 25,0%, что сопровождалось нормализацией исходно патологических показателей бактериального эндотоксина и микробиоты в тонком кишечнике и коже.

3.У 20% (n=6) больных бляшечным псориазом тяжелой  степени  с рецидивом («ускользанием эффекта») на 28-й  неделе сохранялись выраженная эндотоксинемия и патологический микробиоценоз тонкого кишечника и кожи; полученные данные поддерживают гипотезу о роли персистирующей   эндотоксинемии/дисбиоза в развитии рецидива.

4.Купирование бактериальной эндотоксинемии и патологического микробиоценоза у больных  псориазом с рецидивом (n=6; 20%) на фоне продолжающейся терапии нетакимабом сопровождалось устранением «ускользания эффекта» и формированием ремиссии с достижением ≥PASI 90  на  52 неделе.

5.С целью поддержания долгосрочной эффективности нетакимаба и профилактики «ускользания эффекта»у больных  псориазом целесообразно на 28-й и 52-й неделях повторно оценивать эндотоксинемию и микробиоценоз методом ХМСМ и при выявлении нарушений проводить их коррекцию.

 

 

 

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

 

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.  Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом:

Таджибаев  У. А. :  дизайна   исследования, отбор наблюдаемых  групп  и курирование больных, оценка клинической  эффективности и безопасности  использованных  лечебных  методик,  анализ  результатов  исследования. Написание статьи.

Олисова О. Ю.:  анализ  результатов   исследования , редактирование  статьи.

Баткаев Э. А.:  разработка  схем  лечения и  больных, консультирование  наблюдаемых больных,  подготовка  заключения и  выводов, редактирование  статьи. 

Симонова А. В.:раработка схем  таргетной  терапии  псориаза,    анализ  результатов  исследования, , подготовка  статьи.

Ольга С. Я.:   сбор источников  научной  литературы ,курирование пациентов  наблюдаемых грипп, , подготовка  статьи.

 Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи до публикации.

 

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме для медицинского журнала «Российский журнал кожных и венерических болезней».

 

Доступ к данным. Доступ к данным возможен в рамках редакционной политики по запросу заинтересованных лиц.

 

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

 

 

About the authors

Umidjon Ab. Tajibayev

Email: umidzhon.tadzihibayev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-1816-4845

EDGEM ABDULAHATOVICH BATKAEV

Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), Department of Dermatology, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: batkaeved@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6702-6991
SPIN-code: 6110-3366
Scopus Author ID: 0000-0001-6702-6991
ResearcherId: 6110-3366

Doctor of Medical Sciences, Professor

Professor, Institute of Oriental Medicine, Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Moscow, Russia

Russian Federation, 117198. Россия. г.Москва, ул.Миклхо-Маклая.6

Albina Va. Simonova

Email: medlabnews@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9289-4010

Olga S. Yatskova

Email: olesha230808@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9644-4778

References

Supplementary files