Таблица 1. Механизмы формирования стероидной резистентности
Table 1. Mechanisms of steroid resistance formation

Год	Источник	Цель	Пациенты	Обоснование диагноза	Контрольная группа	Терапия	Методы исследования	Результаты исследования	Статистический анализ 	Выводы	
Буллёзные дерматозы	
2002	Fuente и соавт. [23]	Оценить экспрессию и активность Р-gp в МНПК больных ПВ с хорошим и плохим ответом на сГКС	Больные ПВ (n=20):
8 СР;
12 СЧ 	ПИФ	Здоровые лица (n=6) 	Преднизолон 1,5 мг/кг в сут;азатиоприн 100–150 мг/сут (n=10)	1. Проточная цитометрия (экспрессия и активность)

2. ОТ ПЦР (RT-PCR)	1. Отсутствие достоверных различий в активности P-gp между СЧ и СР в лимфоцитах
(СЧ=21,1±11,2%; СР=17,0±8,3%) и моноцитах (СЧ=18,4±10,4%;
СР=15,2±13,1%)
Экспрессия P-gp (%) в лимфоцитах:
СЧ=3,3±3,1%;
СР=3,8±3,3%
2. Экспрессия мРНК P-gp не коррелирует с дозами сГКС 	p=0,05

rs=0,19; p=0,05	P-gp не участвует в патогенезе СР у больных ПВ	
2016	Kubin и соавт. 
[3]	Определить экспрессию α- и β-изоформ ГР у пациентов с БП.
Изучить влияние лечения преднизолоном на экспрессию изоформ ГР при БП	Больные БП (n=16)	ПИФ	Немеланомный рак кожи (n=17)	Преднизолон 0,38–0,6 мг/кг в сут;
азатиоприн 1,00 мг/сут (n=3)	1. кПЦР (qPCR) 

2.ИГХ-окрашивание биоптатов кожи 11 пациентов с БП до лечения
3.Вестерн-блот-анализ

4.Проточная цитометрия 	1. До лечения
α-изоформа ГР: 16 БП и 17 контроль. 
β-изоформа ГР: 13 БП и 12 контроль. 
α-изоформа ГР
5-й день: ↑8; ↓6;
14-й день: ↑1; ↑↑1; ↑↓5; ↓↓1; ↓↑4;
60-й день: ↑1; ↑↑1; ↑↓6; ↓↓2; ↓↑4;
β-изоформа ГР
5-й день: ↑8; ↓2;
14-й день: ↑1; ↑↑3; ↑↓1; ↓1; ↓↑1;
60-й день: ↑1; ↑↑1; ↑↓4; ↓3; ↓↓1; ↓↑1
2. α- и β-изоформы ГР, экспрессируются в образцах кожи пациентов с БП 

3. α-изофоорма ГР: все БП; контроль. 
β-изоформа ГР: у 4/6 БП; контроль
4. α- и β-изофоормы ГР во всех исследуемых образцах	-	Экспрессия основных изоформ ГР выявлена в биоптатах кожи и МНПК пациентов с БП. Уровень экспрессии изоформ ГР изменялся во время терапии, но статистически не связан с чувствительностью к сГКС 	
2017	Fang и соавт.
[17]	Изучить связь между полиморфизмом гена NR3C1 и эффективностью сГКС у пациентов с ПВ	ПВ (n=94):
64 СЧ;
30 СР	нПИФ; 
ИФА	Здоровые лица (n=100)	Преднизолон 0,50–0,75 мг/кг в день, 4 нед	Масс-спектрометрия	rs11745958: частота аллеля C (73,33%) и генотипа CC (46,67%) СР↓/СЧ (96,09% и 92,19% соответственно), что ↑ риск СР

rs33388: частота аллеля А (31,67%) и генотипа AT (63,33%) СР↑/СЧ (17,19% и 25,00% соответственно), что ↓ риск СР

rs7701443: частота аллеля A (43,33%) и генотипов AA и AG (10,00% и 66,67%) СР↑/СЧ (28,13%, 7,81% и 40,63% соответственно), что ‎↓ риск СР

rs17209237 частота аллеля A (70,00%) и генотипа AA (40,00%) СР↓/СЧ (90,84% и 82,54% соответственно), что ↑ риск СР	p <0,001
p <0,001
ОШ 8,95 
95% ДИ 3,09–25,86

p <0,05

p=0,001
ОШ 0,4
95% ДИ 0,22–0,91

p <0,05

p <0,05
ОШ 0,51
95% ДИ 0,27–0,97

p <0,001

p <0,001
ОШ 4,07 
95% ДИ 1,81–9,17	Изменение гена NR3C1 может быть связано с резистентностью к сГКС у пациентов с ПВ 	
Атопический дерматит	
2009	Hägg и соавт.
[24] 	Исследовать экспрессию мРНК и белков α- и β-изоформ ГР в лимфоцитах больных АтД до и после лечения тГКС	АтД (n=23): 
10 ― лёгкая форма;
13 ― тяжёлая форма 	-	Здоровые лица (n=11)	Мазь гидрокортизона бутират 2 раза/сут	1. ОТ ПЦР (RT-PCR)

2.Вестерн-блот анализ

3. кПЦР (qPCR)	1. мРНК α-изоформы: 100% АтД; 100% контроль. 
мРНК β-изоформы ГР: 
тяжёлая форма АтД (85%) ↑/ лёгкая форма АтД (50%) / контроль (36%)
2. Белок β-изоформы ГР: у пациентов с обнаруженной мРНК β-изоформы.  
3. Экспрессия мРНК изоформ ГР после лечения (тяжёлая форма АтД)
мРНК α-изоформы ГР: слабое ↑‎/отсутствие изменений.
↑ мРНК β-изоформы ГР в 3-3-13-2 раз + слабый ответ на ГКС (n=4).
↑ мРНК β-изоформы ГР в 0-2-9 раз/отсутствие изменений + хороший ответ на ГКС (n=9) 	p=0,033	Экспрессия β-изоформы ГР повышается при местном лечении ГКС в лимфоцитах больных АтД. Нечувствительный к местным ГКС АтД связан с повышением экспрессии β-изоформы ГР	
2016	Kubin и соавт. 
[22]	1.Проанализировать экспрессию α- и β-изоформ ГР в образцах поражённой кожи пациентов с АтД, КПЛ, НЭ и ОН
2. Изучить влияние терапии СГК на экспрессию изоформ ГР	1. АтД (n=8); КПЛ (n=10); НЭ (n=9); ОН (n=11) 

2. Тяжёлый АтД (n=13)	-	-	Преднизолон 0,5 мг/кг в сут	1. ОТ ПЦР (RT-PCR); кПЦР (qPCR) 

2. Вестерн-блот анализ

3.ИГХ анализ биоптатов кожи	1. Уровни экспрессии ГР и мРНК ГР
α-изоформа ГР:
3-й день: ↑5; ↓6;
14-й день: ↑1; ↑↑1; ↑↓4; ↓↓4; ↓↑3
β-изоформа ГР
3-й день: ↑8; ↓5;
14-й день: ↑↑4; ↑↓4; ↓↓1; ↓↑4.
Среднее количество мРНК α-изоформы ГР↓, мРНК β-изоформы ГР↑
2. Не обнаружено

3. Лимфоциты: 
КПЛ, НЭ, ОН ― сильное цитоплазматическое окрашивание α-изоформы ГР, β-изоформа ГР не наблюдалась или окрашивалась слабо; 
АтД ― слабое окрашивание α-изоформы и сильное ― β-изоформы ГР. 
Нейтрофилы:
α-изоформы ГР: слабое цитоплазматическое окрашивание при КПЛ, ОН; отрицательно при НЭ; 
β-изоформа: сильное цитоплазматическое окрашивание во всех случаях. 
Кератиноциты: 
АтД ― самое слабое ядерное окрашивание;
КПЛ: наибольшее положительное ядерное окрашивание α- и β- изоформ ГР. 
Наблюдалась сильная корреляция между положительной ядерной реакцией на α-изоформу и положительной ядерной реакцией на β-изоформу ГР в кератиноцитах	

p=0,375

p=0,191

p=0,538
p=0,000414	1.α- и β-изоформы ГР экспрессируются в лимфоцитах, нейтрофилах и кератиноцитах пациентов с 
АтД, КПЛ, НЭ и ОН

2. Уровень экспрессии мРНК β-изоформы ГР при АтД не влияет на чувствительность к сГКС.

α-ГР: КПЛ, НЭ, ОН, АтД +
β-ГР: КПЛ, НЭ, ОН +
АтД-

α-ГР: КП, АтД, ОН+
НЭ-
β-ГР: все +

α-ГР: АтД+; КПЛ+; 
β-ГР: КПЛ+	
Системная красная волчанка с кожными проявлениями	
2013	Melo и соавт.
[25] 	1.Оценить экспрессию мРНК α-изоформы ГР и NF-kB и сопоставить с чувствительностью к сГКС у больных СКВ в ремиссии 	СКВ ремиссия (n=9)	нПИФ	Здоровые лица (n=10)	Преднизолон 5 мг/сут (n=6);	1.Тест подавления в/в введения очень низких доз дексаметазона (VLD-IV-DST) 
2.Тест подавления низких доз перорального дексаметазона	1.F% ↓ на 56% СКВ/контроль => чувствительность к сГКС СКВ в ремиссии ↓

2.FOr% одинакова в двух группах 

3.Средние значения мРНК α-изоформы ГР и NF-κB одинаковые в двух группах. 
Не обнаружено статистически значимой связи между экспрессией α-изоформы ГР, NF-kB и чувствительностью к сГКС, оцениваемой по F% и FOr% соответственно	p=0,014

p=0,414

r=8,8%, p=0,324 и r=5,7%, p=0,462
r=7,9%, p=0,796 и r=0,9%, p=0,766	У пациентов с СКВ в ремиссии снижена чувствительность к сГКС, что статистически не связано с уровнем экспрессии мРНК α-изоформы ГР и NF-kB	
2017	Perez-Guerrero и соавт.
[26]	Оценить связь уровней P-gp в сыворотке крови больных СКВ с активностью заболевания, несмотря на лечение	СКВ (n=93):
активная СКВ; неактивная СКВ	ИФА	Здоровые женщины (n=43)	Преднизолон 14,56±13,9 мг/сут	ИФА 	P-gp активная СКВ (78,02 нг/мл±114,11) ↑/ неактивная СКВ (33,75 нг/мл± 41,11)/контроль (30,56 нг/мл±28,92)

Не выявлено статистически значимых различий в уровнях P-gp в контроле и неактивной СКВ 

Уровни P-gp коррелировали с показателями SLEDAI 

MEX-SLEDAI (r=0,32)

SLICC/ACR 

С дозировкой преднизолона	p=0,018

p=0,011

p=0,98

r=0,26; p=0,01

r=0,47;
p=0,002

r=0,47; 
p <0,001

r=0,33; 
p=0,001	Уровни P-gp в сыворотке выше у пациентов с активной СКВ, несмотря на лечение, по сравнению с пациентами с неактивной СКВ после лечения и контрольной группой 	
2022	Beltrán-Ramírez и соавт.
[27]	1.Оценить взаимосвязь уровней MIF и P-gp у СР больных СКВ
2.Расчет пороговых значений MIF и P-gp для выявления СР. 	СКВ (n=188):
90 СР;
98 СЧ	-	Здоровые лица (n=35)	Преднизолон 10 мг/сут 	ИФА	MIF СР↑ (Ме 17,49 нг/мл, диапазон 0,125–53,41 нг/мл) / СЧ (Ме 3,91 нг/мл, диапазон 0,34–10,34 нг/мл; p <0,001) / контроль (Ме 3,91 нг/мл, диапазон 0,34–10,34 нг/мл)

P-gp СР↑ (Ме 22,45 нг/мл, диапазон 0,13–87,76 нг/мл / СЧ (Ме 11,02 нг/мл, диапазон 0,21–83,23 нг/мл; p <0,001) / контроль (Ме 8,7 нг/мл, диапазон 3,53–14,98 нг/мл)	p <0,001

p <0,001

p <0,001

p <0,001	При СР наблюдалась связь между уровнями MIF и P-gp в сыворотке крови. 
P-gp >15,22 нг/мл ― основной фактор риска СР и MIF>15,75 ― второй фактор риска СР у пациентов с низким уровнем P-gp	

Примечание. ГР ― глюкокортикоидный рецептор; сГКС/тГКС ― системные/топические глюкокортикоиды; МНПК ― мононуклеарные клетки периферической крови; ПИФ/нПИФ ― прямая/непрямая иммунофлюоресценция; ОТ ПЦР ― полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией; кПЦР ― полимеразная цепная реакция количественная в реальном времени; ИГХ ― иммуногистохимический; ИФА ― иммуноферментный анализ; СР/СЧ ― стероидрезистентные/стероидчувствительные пациенты; БП ― буллёзный пемфигоид; ПВ ― пузырчатка вульгарная; СКВ ― системная красная волчанка; АтД ― атопический дерматит; КПЛ ― красный плоский лишай; ОН ― ограниченный нейродермит; НЭ ― нумулярная экзема; ОШ ― отношение шансов; 95% ДИ ― 95% доверительный интервал; Ме ― медиана. Условные обозначения: ↑ ― увеличилось; ↑↑ ― продолжало возрастать; ↑↓ ― увеличение сменилось снижением; ↓ ― снизилось; ↓↓ ― продолжало снижаться; ↓↑ ― снижение сменилось увеличением; ↑/ ― выше, чем; ↓/ ― ниже, чем.
Note. ГР ― glucocorticoid receptor; сГКС/тГКС ― systemic/topical glucocorticoids; МНПК ― peripheral blood mononuclear cells; ПИФ/нПИФ ― direct/indirect immunofluorescence; ОТ ПЦР ― reverse transcription polymerase chain reaction; кПЦР ― real-time quantitative polymerase chain reaction; ИГХ ― immunohistochemical; ИФА ― enzyme-linked immunosorbent assay; СР/СЧ ― steroid-resistant/steroid-sensitive patients; БП ― pemphigoid bullous; ПВ ― vesicular vesicle vulgaris; СКВ ― systemic lupus erythematosus; АтД ― atopic dermatitis; КПЛ ― red squamous lichen; ОН ― limited neurodermatitis; НЭ ― nummular eczema; ОШ ― odds ratio; 95% ДИ ― 95% confidence interval; Ме ― median. Notation: ↑, increased; ↑↑, continued to increase; ↑↓, increase was replaced by decrease; ↓, decreased; ↓↓, continued to decrease; ↓↑, decrease was replaced by increase; ↑/, higher than; ↓/, lower than.