Экспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Высокая липофильность синтетических опиоидов определяет их аномально высокую токсичность в сравнении с природными опиатами. Необходимость разработки средств лечения отравлений такими веществами обосновывает задачу экспериментального изучения коэффициентов распределения logP наркотических анальгетиков и их антагонистов в стандартизированных условиях, приближенных к условиям живого организма.

Материал и методы. Липофильность фармакологических средств определяли в соответствии с принципами ГОСТ 32474-2013. «Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом высокоэффективной жидкостной хроматографии», с применением подобранной калибровочной зависимости величин липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ.

Результаты. Предложен метод ВЭЖХ для определения величины logP антагонистов опиоидов с применением подобранных референтных фармакологических средств. Метод показал линейную зависимость logP ЦНС-активных фармакологических средств от логарифма коэффициента их удерживания в хроматографической колонке, что позволило в одном эксперименте определить значение logP ряда антагонистов опиоидных рецепторов и модельного представителя синтетических опиоидов.

Ограничения исследования. Калибровочная зависимость величины липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ получена с применением справочных величин logP ограниченного количества референтных веществ.

Заключение. При проведении фармакологических исследований метод ВЭЖХ в определении logP обеспечивает высокую воспроизводимость условий измерения, приближенных к условиям живого организма и позволяет сравнивать получаемые результаты. Так, соотнесение найденных методом ВЭЖХ величин logP показало на порядок меньшую липофильность налоксона относительно фентанила. Наибольшую величину logP, среди изученных антагонистов опиоидных рецепторов, применяемых в клинической практике, продемонстрировал налмефен.

Об авторах

Денис Викторович Криворотов

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: denis.krivorotov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6077-2534

Кандидат химических наук, заведующий лаборатории «Химического моделирования» ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область. 

e-mail: denis.krivorotov@bk.ru

Россия

Дмитрий Михайлович Кочура

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Email: 79117050635@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5657-958X

Старший научный сотрудник лаборатории Химического моделирования ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: 79117050635@yandex.ru

Россия

Сергей Анатольевич Дулов

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Email: dulov@gpech.ru

Кандидат мед. наук, доцент, заместитель директора по научной работе ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: dulov@gpech.ru

Россия

Андрей Станиславович Радилов

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Email: adilov@gpech.ru
ORCID iD: 0000-0002-6223-8589

Доктор мед. наук., профессор, и.о. директора ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: adilov@gpech.ru

Россия

Список литературы

  1. Becker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann.Intern. Med. 2020; 173(1): 59-60. https://doi.org/10.7326/M20-1210
  2. Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther.; 2021; https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019
  3. Burns S.M., Cunningham C.W., Mercer S.L. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Fentanyl. ACS Chem. Neurosci.: Fentanyl; 2018; 9(10): 2428-37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00174
  4. Ujváry I., Christie R., Evans-Brown M., Gallegos A., Jorge R., Morais J., et al. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Etonitazene and Related Benzimidazoles. ACS Chem. Neurosci. 2021; 12(7): 1072-92. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00037
  5. Головко А.И., Иванов М.Б., Рейнюк В.Л., Ивницкий Ю.Ю., Баринов В.А., Бородавко В.К. Токсикологическая характеристика дизайнерских наркотиков из группы синтетических опиоидов. Токсикологический вестник; 2019; 1(154): 3-11
  6. Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K.Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554
  7. Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med.; 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561
  8. Armenian P., Vo K., Barr-Walker J., Lynch K. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A): 121-32. https://doi.org/10.1016
  9. Volpe D.A. и др. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007
  10. Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А. и др. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций; 2018; 20(3): 356-70
  11. Waterhouse R.N. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 2003; 5(6): 376-89. https//doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014
  12. Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.1111/bph.15573
  13. Suzuki J., El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017; 171: 107-16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033
  14. Mather L.E. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8(5): 422-46. https://doi.org/10.2165/00003088-198308050-00004
  15. Hill R., Santhakumar R., Dewey W., Kelly E., Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(2): 254-66. https://doi.org/10.1111/bph.14860
  16. Rogers R.D., Willauer H.D., Griffin S.T., Huddleston J.G. Partitioning of small organic molecules in aqueous biphasic systems. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 711(1-2): 255-63. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(97)00661-0
  17. Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (log D) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008
  18. Kaufmann J.J., Koski W.W., Benson D.N., Semo N.M. Narcotic and narcotic coefficients antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug Alcohol Depend. 1975; 1(2): 103-14. https//doi.org/10.1016/0376-8716(75)90012-5
  19. Janicka M., Sztanke M., Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J. Chromatogr. A. 2013; 1318: 92-101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060
  20. Haymerle A., Fahlman Å., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: Results of an online survey. Vet. Rec. 2010; 167(9): 327-32. https://doi.org/10.1136/vr.c4191
  21. Database of chemical molecules and their activities against biological assays. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 05.02.2022).

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С., 2022


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 81728 от 11 декабря 2013.